Молекулярные мишени гиполипидемических средств
3. Ингибиторы микросомального триглицерид-переносящего белка
Аполипопротеин В (апоВ) играет ключевую роль в метаболизме липопротеинов. Ген апоВ человека находится на хромосоме 2 и продуцирует с помощью уникального процесса редактирования матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) 2 физиологические изоформы циркулирующих липопротеинов – апоВ-48, имеющий м. м. 241 кДа и апоВ-100 с м. м. 512 кДа (5). Цифровые обозначения при букве «В» являются условными. Так, максимальная молекулярная масса апоВ принята за 100, а апоВ-48 имеет молекулярную массу, составляющую 48% от максимальной. Сейчас известно до 10 различных т. н. укороченных форм апопротеина В.
ApoB-48 (укороченная форма апоВ-100) продуцируется в кишечнике и играет важную роль при образовании, секреции хиломикронов. Синтез ApoB-100 происходит в печени. Этот белок является фундаментальным структурным компонентом липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и продуктов их метаболизма – липопротеинов промежуточной плотности (ЛППП) и ЛПНП, а также лигандом для р-ЛПНП. Повышение в плазме концентрации апоВ свидетельствует об увеличении количества циркулирующих атерогенных липопротеинов.
Микросомальный триглицерид-переносящий белок – МТТР (Мicrosomal Тriglyceride Тransfer Рrotein) имеет важное значение для сборки и секреции апоВ-содержащих липопротеинов. МТТР впервые был описан в 1984 г. J. Wetterau и D. Zilversmit, выделившими данный белок из микросом печени быка (6). Он состоит из двух субъединиц (М и PDI). В состав М-субъединицы входит 894 аминокислоты (97 кДа). Эта субъединица экспрессируется прежде всего в гепатоцитах и энтероцитах.
Вторая субъединица – широко экспрессируемый многофункциональный белок дисульфид изомеразы – PDI (Protein Disulfide Isomerase) (55кДа) (7). Изомеразная активность PDI не является необходимым условием для функционирования МТТР. Хотя cубъединица PDI и не обладает активностью для переноса липидов, тем не менее она является важным звеном для поддержания активности всего комплекса в целом. Без PDI микросомальный триглицерид-переносящий белок образует нерастворимые агрегаты (8).
МТТР локализован вместе с PDI и ароВ в эндоплазматическом ретикулуме (ЭР) и аппарате Гольджи (АГ), стабилизируя образовавшийся полипептид апоВ и способствуя переносу нейтрального липида из мембраны ЭР в апоВ по принципу челночного механизма. Связывание МТТР с апоВ и перенос липида – независимые процессы. Активность МТР необходима для секреции апоВ-48 и апоВ-100.
