Нарушения пуринового обмена

2. Нарушения пуринового обмена

К наиболее важным нарушениям пуринового обмена относятся избыточное образование и накопление мочевой кислоты, например при подагре и синдроме Леша — Найхана. В основе последнего лежит наследственная недостаточность фермента гипоксантинфосфатидилтрансферазы, вследствие чего свободные пурины не используются повторно, а окисляются в мочевую кислоту. 

Клинические проблемы, связанные с метаболизмом нуклеотидов у людей, в основном являются результатом аномального катаболизма пуринов. Клинические последствия аномального метаболизма пуринов варьируются от умеренных до тяжелых и даже фатальных расстройств. Клинические проявления аномального катаболизма пуринов возникают из-за нерастворимости побочного продукта деградации, мочевой кислоты. Подагра является условием, которое возникает в результате осаждения урата в виде кристаллов мононатриевого урата (MSU) или дигидрата пирофосфата кальция (CPPD) в синовиальной жидкости суставов, что приводит к сильному воспалению и артриту. Воспалительный ответ связан с наличием кристаллов, вовлеченных в каспазу-1-активирующее воспаление, что приводит к получению интерлейкина-1β (IL-1β) и IL-18. Большинство форм подагры являются результатом избыточного производства пуринов и последующего катаболизма или частичного дефицита фермента спасения, HGPRT. Большинство форм подагры можно лечить, вводя антиметаболит: аллопуринол. Это соединение является структурным аналогом гипоксантина, который сильно ингибирует ксантиноксидазу. 
Два серьезных нарушения, оба достаточно хорошо описаны, связаны с недостатками в пуриновом обмене: синдром Леша-Нихана и тяжелое комбинированное иммунодефицитное заболевание (SCID). Синдром Леша-Нихана является результатом потери функционального гена HGPRT. Расстройство наследуется как связанная с полом черта с геном HGPRT на Х-хромосоме (Xq26-q27.2). Пациенты с этим дефектом проявляют не только тяжелые симптомы подагры, но также серьезную неисправность нервной системы. В наиболее серьезных случаях пациенты прибегают к саморазрушению. Смерть обычно возникает прежде, чем пациенты достигнут двадцатилетия. 
SCID относится к группе потенциально смертельных расстройств из-за комбинированной потери функции как T-, так и B-лимфоцитов. Существует, по меньшей мере, 13 известных и охарактеризованных генетических причин SCID. Наиболее распространенной (45%) причиной SCID является Х-связанное расстройство, вызванное потерей функции общей гамма-γ-цепи рецептора Т-клеток и других рецепторов интерлейкина (IL). Вторая наиболее распространенная (15%) форма SCID вызвана дефектами фермента аденозиндезаминазы, ADA. Это фермент, ответственный за превращение аденозина в инозин в катаболизме пуринов. Этот дефицит избирательно приводит к разрушению B и T лимфоцитов, клеток, которые создают иммунные ответы. В отсутствие ADA дезоксиаденозин фосфорилируется с образованием уровней dATP, которые в 50 раз выше, чем обычно. Уровни особенно высоки в лимфоцитах, которые имеют обильное количество спасительных ферментов, включая нуклеозид-киназы. Высокие концентрации dATP ингибируют рибонуклеотидредуктазу (см. Ниже), тем самым предотвращая образование других dNTP. Чистым эффектом является ингибирование синтеза ДНК. Поскольку лимфоциты должны быть способны резко размножаться в ответ на антигенный вызов, невозможность синтезировать ДНК серьезно ухудшает иммунные реакции и болезнь. Накопительный dATP также индуцирует разрывы ДНК-цепей в не делящихся лимфоцитах посредством прямой активации основной протеазы ( каспаза 9), участвующих в апоптозе (запрограммированная гибель клеток). Кроме того, активность S-аденозиломоцистеинагидролазы заметно ингибируется 2'-дезоксиаденозином, что приводит к накоплению S-аденозилгомоцистеина, что, в свою очередь, приводит к уменьшению синтеза S-аденозилметионина (AdoMet), критического субстрата в реакциях трансметилирования. ADID с дефицитом SCID обычно смертелен в младенчестве, если не приняты специальные защитные меры. Менее тяжелый иммунодефицит возникает при отсутствии активности пуриновой нуклеозидфосфорилазы (PNP), другого фермента, разрушающего пурин. 
Одна из многих заболеваний, связанных с сохранением гликогена, болезнь Гирке также приводит к чрезмерному производству мочевой кислоты. Это расстройство является следствием дефицита глюкозо-6-фосфатазной активности. Повышенная доступность глюкозо-6-фосфата увеличивает скорость потока через пентозо-фосфатный путь, что приводит к повышению уровня рибозо-5-фосфата и, следовательно, ФРДФ. Увеличение ФРДФ приводит к избыточному биосинтезу пуринов с последующим катаболизмом к мочевой кислоте.

Нарушения метаболизма пуринов 

Заболевание	Дефект	Природа дефекта	Комментарии
Подагра	ФРДФ синтетаза	↑↑ ферментативной активности	гиперурикемия
Подагра	HGPRTa	дефицит фермента	гиперурикемия
Подагра	глюкозо-6-фосфатаза	дефицит фермента	гиперурикемия
Леша-Нихана синдром	HGPRTa	отсутствие фермента	гиперурикемия
Scid	ADAb	отсутствие фермента	гиперурикемия
Иммунодефицит	PNPc	отсутствие фермента	гиперурикемия
Мочекаменная болезнь	APRTd	отсутствие фермента	2,8-dihydroxyadenine, образование камней в почках
Ксантинурия	Ксантиноксидаза	отсутствие фермента	гипоурикемия и ксантинурия образование ксантиновых камней
Болезнь фон Гирке	Глюкозо-6-фосфатаза	дефицит фермента	гиперурикемия

^a   гипоксантин-гуаниновая фосфорибозилтрансфераза

^b   аденозиндезаминаза

^с   пуриновая нуклеотидная фосфорилаза

^d   аденозинфосфорибозилтрансфераза

Таким образом мочевая кислота является принципиальным звеном патогенеза в любой из перечисленных патологий, а подагра и другие заболевания, обусловленные гиперурикемией возникают только при определенном стечении обстоятельств. Поэтому нам представлялось важным в первую очередь рассмотреть этиопатогенез подагры.