Нарушения пуринового обмена

9. Осложнения гиперурикемии

Важное место в клинике подагры занимает поражение почек. И гиперурикемия, и подагра связаны с развитием уратного нефролитиаза. Поражение почек при подагре условно разделяют на обусловленные собственно гиперурикемией и кристалло­образованием и являющиеся атрибутом сопутствующих болезней (рис. 12).

Классическими факторами риска уратного нефролитиаза считаются гиперурикозурия, низкий диурез и низкий рН мочи. Рассмотрим особенности указанных факторов риска при подагре.

Гиперурикозурия — специфичный признак при подагре, отмечаемый в ряде случаев: у больных молодого возраста, при неконтролируемом сахарном диабете ІІ типа (высокая гипергликемия), синд­роме Леша — Нихена, а также может быть вызвана медикаментозно при лечении урикозоуриками (бензбромароном). Среди других причин гипер­урикозурии чаще всего отмечаются миелопролиферативные болезни и химиотерапия, приводящая в ряде случаев к острому уратному кризу при отсутствии надлежащей профилактики. Почками экскретируется до 70% МК, кишечником — 15–20%, кожа, волосы и ногти берут на себя остаточный объем. При этом МК полностью фильтруется клубочками, но при этом 99% реабсорбируется в проксимальных канальцах. Громадный объем реабсорбции МК генетически детерминирован. Таким образом, один из классических факторов уратного нефролитиаза — гиперурикозурия — не подходит для объяснения нефролитиаза при подагре. При гипоурикемической гиперурикозурии (дефект транспортера URAT1) — подагры не бывает, поскольку для подагры нужна гиперурикемия, то есть супернасыщение крови, а не мочи.

Низкий диурез не является ведущим симптомом при подагре, поскольку подагра не сопровождается диареей (за исключением нежелательных явлений в результате применения колхицина в высоких дозах), а также другими видами потери жидкости.

В моче МК присутствует в двух формах: растворимой в виде урата (ионизированная форма, не связанная с транспортными белками) и нерастворимой в виде собственно МК. Их различает всего лишь один ион водорода, который приобретает способность соединяться с растворимым уратом при рН<5,5. Показано, что у больных подагрой количество ионов водорода повышено, что дает предпосылку к активному соединению с уратом. Большое количество ионов водорода связывают с дефектом экскреции аммония (NH₄) (уринарного буфера), что, в свою очередь, может происходить в результате дефекта синтеза глютаминазы и/или глютаматдегидрогеназы, которые метаболизируют глютамин в аммоний и α-кетоглютарат.

Среди других факторов риска также обсуждаются генетические детерминанты нефролитиаза: ZNF365 на хромосоме 10q21-q22 и опять же ген SLC2A9, кодирующий URAT1.

Кроме того, ряд симптомокомплексов и болезней (табл. 1) связывают с развитием нефролитиаза. Отметим, что при подагре частота указанных сопутствующих болезней стабильно высокая во всех популяциях. Например, ожирение считается независимым фактором развития нефролитиаза и масса тела обратно коррелирует с рН. При инсулинорезистентности (помимо наличия ожирения) продемонстрировано снижение аммониогенеза и экскреции аммония.

Гиперурикемия является междисциплинарной патологией и одним из компонентов метаболического синдрома. Основное место в структуре метаболического синдрома занимают абдоминальное ожирение, инсулинорезистентность, дислипидемия и АГ.

Инсулинорезистентность приводит к уменьшению экскреции почками МК (что связано с повышением канальцевой реабсорбции натрия, индуцированной инсулином) и впоследствии — к гиперурикемии, которая, в свою очередь, приводит к повышению уровня гликозилированного гемоглобина (НbА1с) — предиктора развития сахарного диабета ІІ типа (Братусь В.В. и соавт., 2009).

Мнение о том, что гиперурикемия может свидетельствовать об инсулинорезистентности, подтверждено в 8-летнем исследовании, доказавшем связь между уровнем МК и инсулинорезистентностью (Kekäläinen P. et al., 2000).

Кроме того, в последние годы в ряде крупных клинических исследований доказано важное место гиперурикемии и в патогенезе артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности (Бильченко А.В., 2009).

Уровень МК коррелирует с экскрецией альбуминов с мочой, что является предвестником развития нефросклероза, а нарушение почечной гемодинамики предшествует нарушению метаболизма МК у пациентов с нефропатией. Таким образом, гипер­урикемия у пациентов с АГ наиболее вероятно отражает нарушение почечной гемодинамики, вызывает микроальбуминурию и дисфункцию эндотелия (Братусь В.В. и соавт., 2009).

К числу провоспалительных и проатерогенных эффектов МК относятся стимуляция пролиферации гладкомышечных клеток эндотелия, активация макрофагов с высвобождением хемокинов и провоспалительных медиаторов (IL-1, -6, -8; ФНО-α, фосфолипазы А₂, эйкозаноидов, кининов и т.д.). Также установлено, что аллопуринол способен не только тормозить действие ксантиноксидазы, но и улучшать эндотелийзависимую сосудистую релаксацию, замедлять процесс гипертрофии левого желудочка.

Таким образом, нормальный уровень МК — важный фактор гомеостаза.

У больных АГ повышение уровня МК является независимым предиктором повышения частоты кардио­васкулярных событий, фатальных кардиоваскулярных событий и общей смертности (Lottmann K. et al., 2012). Применение тиазидных и тиазидоподобных диуретиков у 50% больных АГ вызывает повышение уровня МК (Насонова В.А., Барскова В.Г., 2004) (рис. 13).

Аналогичные свидетельства получены и в отношении каротидных артерий (Pacifico L. et al., 2009; Takayama S. et al., 2012).

Гиперурикемия обусловливает развитие:

• Гипертензии (повышение риска в 2–3 раза за 5–7 лет)
• Повреждения почек (повышение риска в 5 раз за 2 года при уровне МК в плазме крови >330 мкмоль/л)
• Прогрессирования IgA-нефропатии

Таким образом, при лечении пациентов терапевтической целью становится снижение МК <360 мкмоль/л. Ибо чем ниже уровень МК, тем быстрее уменьшаются тофусы. Наблюдается более быстрое растворение кристаллов МК при низком уровне МК. И вследствие этого можно говорить о том, что подагра — один из немногих артритов, который можно вылечить.

В то же время следует отметить, что чрезмерное снижение уровня МК или низкий ее уровень является риском развития дегенеративно-дистрофических процессов центральной нервной системы, таких как болезнь Паркинсона или болезнь Альцгеймера (Spitsin S., Koprowski H., 2010; Zhang H.N. et al., 2012).