Дифференцировка лимфоцитов

5. Наивные Т и В клетки

5.5. Митохондриальный метаболизм модулирует дифференцировку Т-клеток

В макрофагах в основном сообщалось, что баланс между гликолизом и OXPHOS влияет на провоспалительный фенотип клетки. Переход от цикла TCA и окисления жирных кислот (FAO) к гликолизу и синтезу жирных кислот делает макрофаг более провоспалительным (Jha et al., 2015, Newsholme et al., 1986, O'Neill and Hardie, 2013) , В Т-клетках есть свидетельства подобного поведения. Мы показали, что Т-лимфоциты с митохондриальной дисфункцией, спровоцированной истощением Tfam, становятся еще более гликолитическими и дифференцируются в провоспалительные клетки Th1, секретируя большие количества IFN-γ и не дифференцируясь в другие популяции (Baixauli et al., 2015). Эти наблюдения подтверждают идею о том, что митохондриальный метаболизм по-разному необходим в эффекторных подгруппах Т-клеток, так как подмножество Th1 менее зависит от митохондриального дыхания (рис. 3). Метаболизм Т-лимфоцитов, активированных в присутствии высоких уровней L-аргинина, переключается с гликолиза на OXPHOS, противодействуя эффекту Варбурга (Geiger et al., 2016). Следовательно, эффекторные Т-клетки культивируются с большим количеством секрета L-аргинина без IFN-γ. Т-клетки, лишенные Uqcrfs1, который кодирует RISP (субъединицу комплекса III), ослабляют ответы Th2 в модели индуцируемой аллергической астмы (Sena et al., 2013). Кроме того, мыши с дефицитом HIF1α полагаются на OXPHOS, и они усиливают генерацию Treg, тогда как блокирование гликолиза 2-дезоксиглюкозой ингибирует дифференцировку Th17 (Dang et al., 2011, Shi et al., 2011). Эти данные свидетельствуют о том, что условия, которые способствуют аэробному гликолизу, усиливают генерацию провоспалительных подмножеств Т-клеток, таких как Th1 и Th17, тогда как условия, которые стимулируют OXPHOS, уменьшают секрецию IFN-γ (Fig. 3) (Michalek et al., 2011). Напротив, клетки, экспрессирующие Foxp3, транскрипционный фактор, который дифференцирует Т-клетки в подгруппы Treg, подавляют Myc и активируют все компоненты ETC и комплекса V. Это приводит к усилению FAO (Procaccini et al., 2016), подтверждая, что клетки Treg полагаются на ФАО для топлива OXPHOS вместо использования гликолиза (Angelin et al., 2017, Michalek et al., 2011). Функция комплекса I особенно важна для функции Treg, предполагая, что специфические функции комплекса I, такие как окисление NADH в NAD +, могут быть вовлечены в активность подавления Treg (Angelin et al., 2017).

Рис. 3. Митохондриальный метаболизм определяет дифференцировку и судьбу Т-клеток. Увеличение аэробного гликолиза и глютаминолиза приводит к провоспалительному эффекторному фенотипу. Ингибирование гликолиза или ограничение глютамина вызывает наклонную дифференцировку через подгруппу Treg. Дополнительным способом улучшения ответа Th1, Th2 или Th17 являются ингибирование секреции лактата, усиление окислительного фосфорилирования или усиление поглощения жирных кислот.

Существуют разные гипотезы, объясняющие, почему гликолитические Т-клетки являются более воспалительными, чем дыхательные Т-клетки. Фермент GAPDH играет дополнительную роль по сравнению с метаболическим ферментом для гликолиза. Когда он не участвует в гликолизе, GAPDH может действовать как белок, связывающий РНК, связываясь с 3'UTR мРНК IFN-γ и, таким образом, блокируя трансляцию IFN-γ (Chang et al., 2013). Было высказано предположение, что увеличение продукции IFN-γ может быть связано с эпигенетическим механизмом (Peng et al., 2016). Во время эффекта Варбурга наблюдается увеличение выработки лактата (Vander Heiden et al., 2009), и этот лактат затем превращается в ацетил-КоА, увеличение которого приводит к ацетилированию гистона и позволяет трансляцию IFN-γ (Peng et al. , 2016). Также сообщалось о прямой активации GAPDH путем ацетилирования (Li et al., 2014). Кроме того, во время системной бактериальной инфекции происходит увеличение ацетата сыворотки из-за бактериального метаболизма, и Т-клетки могут поглощать этот ацетат, чтобы увеличить их пул ацетил-КоА. Повышенные уровни ацетил-КоА стимулируют ацетилирование GAPDH, способствуя гликолизу и секреции IFN-γ (Balmer et al., 2016). Последние данные свидетельствуют о том, что некоторые из воспалительных характеристик эффекторных клеток отражают комбинированную активацию гликолиза и глутаминолиза. Ограничение глутамина превращает CD4 + наивные Т-клетки в Treg (рис. 3) даже в условиях поляризации Th1, подразумевая, что метаболизм глутамина может изменять эффекторный ответ (Klysz et al., 2015).

Другой особенностью, которая делает гликолитические Т-клетки более воспалительными, чем дыхательные Т-клетки, является накопление фосфоенолпирувата (PEP). Интересно, что Ho et al. Заметил, что в гликолитических условиях Т-клетки накапливают PEP. Этот метаболит повышает уровень цитозольного Ca2 + за счет ингибирования SERCA-АТФазы, усиления передачи сигналов NFAT и эффекторной функции Т-клеток (Ho et al., 2015).

Важно учитывать, что митохондриальная дисфункция может также нарушать лизосомную передачу сигналов, которая может способствовать приобретению провоспалительного фенотипа Т-клеток. Недавно были продемонстрированы перекрестные помехи между митохондриями и лизосомами, поскольку митохондриальная дисфункция изменяет способность расщепления лизосом (Baixauli et al., 2015, Demers-Lamarche et al., 2016). Генетически нарушенные митохондрии приводят к морфологическим изменениям, нарушению активности лизосомальных ферментов и накоплению субстратов аутофагии и сфинголипидов (Baixauli et al., 2015). Мы изучили специфическое влияние нарушения лизосом на активацию Т-клеток с использованием Т-лимфоцитов модели лизосомальной болезни накопления. Мы обнаружили, что дисфункция лизосом стимулирует дифференцировку Т-клеток в направлении фенотипа Th1, усиливая секрецию IFN-γ и способствуя более провоспалительному профилю Т-клеток (Baixauli et al., 2015). Таким образом, лизосома была консолидирована как важнейший сигнальный центр за пределами ее способности к деградации, и ситуации, которые нарушают функционирование лизосом, такие как дисфункция митохондрий, также влияют на судьбу Т-клеток.

T cells that are terminally differentiated cannot acquire other effector characteristics. Commitment to a particular lineage implies an induction of a specific gene program and silencing other transcriptional programs (Wu et al., 2017). However, effector T cells that are not completely differentiated can acquire other type of effector characteristics, suggesting that differentiation of effector T cells into the different subsets can be a reversible event, and T cells can change their cytokine profile depending on the circumstances (Magombedze et al., 2013, Murphy and Stockinger, 2010, O'Shea and Paul, 2010). It is tempting to speculate that mitochondria signaling and metabolism in response to different circumstances could participate in this functional plasticity.