Дифференцировка лимфоцитов

5. Наивные Т и В клетки

5.7. Митохондриальная дисфункция: признак истощения Т-клеток

Функциональное истощение антиген-специфических Т-клеток происходит при хронической стимуляции из-за постоянных вирусных инфекций или когда Т-клетки проникают в микроокружение с низким содержанием питательных веществ, такое как опухолевая среда. В этих ситуациях продолжающейся активации TCR и передачи сигналов цитокинов Т-клетки приобретают функциональное состояние с пониженной эффекторной функцией и повышенной экспрессией различных ингибирующих рецепторов, прежде всего PD-1. Метаболическое истощение при хронических вирусных инфекциях, таких как вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус гепатита С или вирус лимфоцитарного хориоменингита (LCMV), характеризуется снижением поглощения глюкозы и гликолиза, дисрегуляции митохондриальной энергетики и дыхания, увеличением и деполяризацией митохондрий и увеличением продукции АФК ( Бенгш и др., 2016). Передача сигналов PD-1 способствует этим метаболическим изменениям путем репрессии экспрессии PGC1-α, главного регулятора митохондриального биогенеза (Balmer et al., 2016, Bengsch et al., 2016). Более того, блокада PD-1 может быть использована для оживления истощенных Т-клеток, увеличения поглощения глюкозы и метаболизма митохондрий (Bengsch et al., 2016, Gubin et al., 2014).

Проникающие в опухоль лимфоциты также могут истощаться из-за низкой доступности питательных веществ. В этом микроокружении внутриопухолевые Т-клетки демонстрируют подавленный метаболизм митохондрий и уменьшение митохондриальной массы. Метаболическое перепрограммирование путем принудительной экспрессии PGC1α восстанавливает функцию митохондрий и приводит к усилению противоопухолевых ответов (Balmer et al., 2016, Scharping et al., 2016). В целом, митохондриальная метаболическая способность может быть важным фактором при разработке иммунотерапии для восстановления истощенных Т-клеток при раке или хронических вирусных инфекциях.