Введение в токсикологию

1. Предмет и задачи токсикологии

Любой предмет уясняется через определение. Общепринятого определения токсикологии в настоящее время не существует. Самым простым является определение, непосредственно вытекающее из названия науки: Токсикология (от греч. toxicon – яд, logos – учение) – наука о ядовитых веществах и вызываемых ими отравлениях.

 Многие авторы, по сути, повторяют именно это определение, уточняя и оттеняя важные, как им кажется, характеристики предмета. К числу таковых, несомненно, относятся реакции биологических объектов (организма) на действие химического вещества, механизмы их развития и т.д.

Так, в "Энциклопедическом словаре медицинских терминов" (1982) читаем: "Токсикология - область медицины, изучающая физические, химические свойства ядов (вредных и отравляющих веществ), механизмы их действия на организм человека и разрабатывающая методы диагностики, лечения и профилактики отравлений".

В качестве примеров можно привести и другие определения:

"Токсикология - наука, изучающая ядовитые вещества и их влияние на растительный и животный организм" (Баженов С.В., 1964).

"Токсикология - это область медицины, изучающая законы взаимодействия живого организма и яда" (Лужников Е.А., 1994).

"Токсикология - наука, изучающая закономерности развития и течения патологического процесса (отравления), вызванного воздействием на организм человека или животного ядовитых веществ" (Голиков С.Н., 1972).

Принять эти характеристики рассматриваемой области науки и практики было бы вполне возможно при условии четкого определения самого понятия "яд". Однако, не смотря на многочисленные попытки, сделать это не удается.

Еще в начале XIX века основоположник научной токсикологии Матео Жозе Бонавентура Орфила (1814) писал: "Яд - вещество, которое в малом количестве, будучи приведенным в соприкосновение с живым организмом, разрушает здоровье или уничтожает жизнь". Также определял "яд", спустя практически сто лет, и один из пионеров отечественной токсикологии профессор Российской военно-медицинской академии Косоротов Д.П. (1907): "Ядами называются вещества, которые, будучи введены в организм в малых количествах, в силу своих химических свойств, могут причинить расстройство здоровья или самую смерть".

В этих определениях подчеркивается одна важная, по мнению авторов, характеристика ядов: малое количество, необходимое для провокации отравления. Однако, что считать малым количеством? Ответ на этот вопрос носит весьма субъективный характер. В настоящее время науке известны вещества, вызывающие смерть экспериментального животного, при введении в дозах равных нескольким нанограммам (ботулотоксин). Вместе с тем самым распространенным "ядом" современности является этанол и его суррогаты, вызывающие отравление при поступлении в организм в количестве десятков и сотен грамм.

Вот почему существуют определения, в которых "малое количество", как свойство "ядов", упускают вовсе:

"Ядом называется всякое химическое вещество, способное причинить смерть или серьезный вред здоровью своим действием на ткани или соки тела" (Пеликан Е.,1878).

"Можно определить яд как меру (единство количества и качества) действия химического вещества, в результате которого при определенных условиях возникает отравление" (Саватеев Н.В., 1978).

Из этих определений вытекает, что при тех или иных условиях любое вещество может стать ядом. Один из основоположников отечественной промышленной токсикологии, выдающийся ученый и педагог Н.В. Лазарев пишет (1936): "Яды - суть вещества, вызывающие повреждение организма немеханическим путем".

В настоящее время человечеству известно около 10 миллионов химических соединений. Из них более 60 тысяч широко используются в быту, медицине, на производстве и в сельском хозяйстве. Количество этих веществ из года в год увеличивается (по некоторым данным примерно на 1000 наименований ежегодно). Большая их часть при определенных обстоятельствах может причинить вред здоровью. Подобное обстоятельство ставит под сомнение саму возможность выделить из всей совокупности химических веществ окружающего мира, естественных или синтезированных человеком, некую группу, обозначаемую как "яд". В наиболее категоричной форме эта мысль выражена еще в ХIХ веке известным французским судебным медиком Тардье: "Ядов в научном смысле слова нет".

Накопленные человечеством знания давно привели к осознанию того факта, что практически любое химическое вещество, в зависимости от действующего количества, может быть безразличным, полезным, вредным для организма (т.е. выступать в качестве яда). Впервые на это указал еще в ХV веке выдающийся врач, химик, основоположник ятрохимии Теофраст Бомбаст фон Гогенгейм (Парацельс). В своей оправдательной речи, сказанной им по поводу обвинения в отравлении больных ядами (солями металлов, которые он применял в качестве лекарств), Парацельс произнес: "Все есть яд. Ничто не лишено ядовитости. И только доза отличает яд от лекарства".

Таким образом, понятие о яде никак не может быть положено в основу определения токсикологии. Не удивительно, что ученые пытаются исключить этот термин из своих определений. Так, Олдридж (1980) пишет: "Токсикология - наука о веществах, дезорганизующих биологические системы". Но мы уже знаем, что дезорганизовать биосистемы могут практически любые вещества, действуя в достаточном количестве, и в таком случае токсикология - это наука практически обо всех веществах окружающего мира.

Несмотря на общую критику приведенных выше определений, следует признать, что все они содержат, несомненно, правильные элементы. Так, токсикология действительно изучает механизмы вредного действия веществ на организм человека и животных, закономерности развивающихся при этом патологических процессов, разрабатывает методы диагностики, лечения и профилактики отравлений и т.д. Однако все сказанное выше призвано подчеркнуть важнейшее обстоятельство - химические вещества, обладают неким свойством, в силу которого их контакт с биологическими системами может иметь пагубные последствия. Это свойство - токсичность.

2. Токсичность

Токсичность - основное понятие современной токсикологии. В обобщённой форме понятие «токсичность» можно сформулировать как свойство (способность) химических веществ, действуя на биологические системы, вызывать их повреждение или гибель. Применительно к организму человека, - способность вызывать нарушение работоспособности, заболевание или смерть. Различные классы веществ могут существенно различаться по токсичности. Чем в меньшем количестве вещество способно вызывать повреждение организма, тем оно токсичнее (Таблица 1).

Таблица 1. Сравнительная токсичность некоторых веществ для белых мышей

(доза, вызывающая гибель при внутрибрюшинном способе введения)

Вещество	Источник	Токсичность (ЛД50) мкг/кг
Ботулотоксин	Бактерии	0,0003
Тетанотоксин	Бактерии	0,001
Батрахотоксин	Земноводные	2
Тайпоксин	Змеи	2
Рицин	Растения	3
Тетродотоксин	Рыбы	8
Сакситоксин	Простейшие	9
Латротоксин	Пауки	10
Бунгаротоксин	Змеи	14
Диоксин	Синтетический	200
Курарин	Растения	500
ДФФ	Синтетический	1000
Иприт	Синтетический	8600
Цианид натрия	Синтетический	10000
Таллия сульфат	Соль	35000
Атропин	Растения	90000
Метанол	Синтетический	1000000

Теоретически не существует веществ, лишенных токсичности. При тех или иных условиях, обнаружится биологический объект, реагирующий повреждением, нарушением функций, гибелью на действие вещества в определенных дозах. Токсичность веществ, полностью инертных в отношении биологических объектов, может быть количественно обозначена, как стремящаяся (но не равная) к нулю.

3. Основные задачи общей токсикологии

Общая токсикология решает широкий круг задач с привлечением знаний и методов исследования многих смежных естественных наук, особенно общей и органической химии, биохимии, физиологии, иммунологии, генетики и т.д. Основным
 методическим приемом этой науки для выявления наиболее тонких механизмов
действия ядов на организменном, системном, органном, клеточном, субклеточном
и молекулярном уровнях служит эксперимент на животных, тщательно спланированный и технически хорошо оснащенный.

В  основе  общей  токсикологии  лежит  учение  о  движении  токсичных веществ в организме: пути их поступления, распределения, метаболического превращения (биотрансформация) и выведения.

Первой задачей токсикологии являются обнаружение и характеристика токсических  свойств  химических  веществ,  которые  способны  вызвать  в организме  животных  или  человека  патологические  изменения,  а  также изучение  условий,  при  которых  эти  свойства  возникают,  наиболее  ярко проявляются и исчезают. Взаимодействие яда с организмом изучается в двух аспектах: как влияет вещество на организм (токсикодинамика) и что происходит с веществом в организме (токсикокинетика).

Второй  задачей  токсикологии  является  определение  зоны токсического действия изучаемого химического вещества (токсикометрия).

Токсический  эффект  может  быть  оценен  при  помощи  определения функциональных или структурных изменений органов и систем. Поэтому третьей задачей общей токсикологии является изучение клинических и патоморфологических  признаков  отравления  при  различных  путях поступления  яда  в  организм.  В  этом  отношении  отравление  можно рассматривать  как  своеобразную  химическую  травму  организма,  и  задача токсиколога – установить  ее  непосредственную  локализацию  и  общую реакцию организма.

Большое  теоретическое  и  практическое  значение  имеет  определение «избирательной токсичности» яда, т.е. его способности в большей степени повреждать определенные клетки или ткани, не затрагивая при этом другие, с которыми  он  находится  в  непосредственном  контакте.  Получение  такой информации  необходимо  для  изыскания  эффективных  противоядий (антидотов) и других средств лечения, а также способов предупреждения отравлений.

Следует подчеркнуть, что показатели токсичности зависят не только от свойств  яда,  но  и  от  видовой,  половой,  возрастной  и  индивидуальной чувствительности  к  нему  организма.  Поэтому  четвертой  задачей токсикологии  является  разработка  основ  экстраполяции  на  человека полученных в эксперименте данных.

Общая токсикология решает широкий круг задач с привлечением знаний и методов исследования многих смежных естественных наук, особенно общей и органической химии, биохимии, физиологии, иммунологии, генетики и т.д. Основным
методическим приемом этой науки для выявления наиболее тонких механизмов
действия ядов на организменном, системном, органном, клеточном, субклеточном
и молекулярном уровнях служит эксперимент на животных, тщательно спланированный и технически хорошо оснащенный.

В клинической токсикологии расчет, подобный экспериментальному расчету (DL50),  естественно,  невозможен.  Традиционно  используется  понятие  условной  смертельной  дозы,  которое  соответствует  минимальной  дозе,  вызывающей смерть человека при однократном воздействии данного вещества. Эта величина, как правило, может быть определена приблизительно, так как регистрируется по анамнестическим или другим, обычно косвенным, данным при случайных или преднамеренных острых отравлениях. Более  информативны  объективные  данные  о  токсической  концентрации химических соединений в крови больных(мкг/мл, или мэкв/л), полученные при специальных исследованиях в химико-токсикологических лабораториях центров по  лечению  отравлений.  Основными  параметрами  клинической  токсикометрии являются  пороговая  концентрация  ядов  в  крови,  при  которой обнаруживаются  первые  симптомы  отравления;  критическая  концентрация, соответствующая развернутой клинической картине отравлений, и смертельная концентрация, при которой обычно наблюдается смертельный исход.

4. Предмет и основные разделы медицинской токсикологии

В медицинской токсикологии основным предметом исследования является
определение зависимости клинических данных больного от вида и концентрации
 токсикантов в крови и других биологических средах организма.

В настоящее время в общей токсикологии выделяют следующие направления:
теоретическое (экспериментальное), профилактическое (гигиеническое) и клиническое (медицинское).

Теоретическая токсикология (экспериментальная) решает проблемы выявления
основных законов взаимодействия организма и токсикантов, их токсикокинетики
и токсикодинамики.

Профилактическая токсикология (гигиеническая) изучает определение степени
опасности и разрабатывает меры и способы предотвращения и защиты от токсического воздействия химических веществ в окружающей человека среде. Это направление носит экологический характер и включает следующие основные разделы:
коммунальный, пищевой, промышленный, сельскохозяйственный и бытовой.

Клиническая токсикология (медицинская) исследует заболевания химической
этиологии, т.е. химические болезни человека и способы их диагностики и лечения
в клинических условиях.

Основные разделы клинической токсикологии:

❖        токсикология острых химических болезней (отравлений), развивающихся
вследствие одномоментного воздействия токсической дозы химических
соединений;

❖        токсикология хронических химических болезней (отравлений), возникающих при длительном и многократном воздействии токсичных веществ.

Кроме того, выделяют специальные виды медицинской токсикологии, изучающие отравления людей в особых условиях или обстоятельствах при воздействии
определенного вида токсичных веществ. Это военная, авиационно-космическая, судебная, лекарственная и прочие виды токсикологии, которые обычно включают
элементы всех основных направлений: теоретического, гигиенического и клинического.

В последние годы стала развиваться возрастная медицинская токсикология:
педиатрическая и геронтологическая. Это связано с клиническими исследованиями, после которых стало очевидным влияние возраста на исход отравлений.

Клиническая токсикология отличается тем, что в сфере ее применения возможность проведения контролируемого эксперимента представляет большую
редкость. Условия взаимодействия токсикантов с организмом разных людей
неидентичны из-за вариабельности предшествующих отравлению болезней, постоянно изменяющейся чувствительности к токсикантам вследствие привыкания
или проводимого медикаментозного лечения, наличия хронических отравлений
(алкоголизм, курение и т.д.), разного возраста больных, климатических условий
и социального окружения. Даже такое классическое положение общей токсикологии, как прямая зависимость токсичности от дозы химических соединений и пути
поступления, в клинической токсикологии не всегда справедливо. Здесь на первое
место часто выходят особенности данного организма и характер оказанной медицинской помощи, а не доза токсичного вещества, В этом отношении показательны
примеры отравлений алкоголем и некоторыми наркотическими веществами, токсическая доза которых для людей, к ним привыкших, в несколько раз выше, чем
для впервые их употребивших.

В клинической токсикологии расчет, подобный экспериментальному (DL50),
естественно, невозможен. Традиционно используют понятие условной смертельной дозы, которое соответствует минимальной дозе, вызывающей смерть человека при однократном воздействии данного вещества. Эта величина, как правило,
может быть определена весьма приблизительно, так как ее регистрируют по анамнестическим или другим, обычно косвенным, данным при случайных или преднамеренных острых отравлениях.

Более информативны объективные данные о токсической концентрации химических соединений в крови больных (мкг/мл или мэкв/л), полученные при специальных исследованиях в химико-токсикологических лабораториях центров по
лечению отравлений.

Основными параметрами клинической токсикометрии являются: пороговая
концентрация ядов в крови, при которой обнаруживают первые симптомы отравления; критическая, соответствующая развернутой клинической картине отравлений; смертельная, при которой обычно наблюдается смертельный исход.

Среди задач клинической токсикологии можно выделить три основные группы:
диагностические, лечебные и профилактические.

Диагностические задачи касаются разработки и исследования способов клинической и лабораторной диагностики отравления, причем в последней имеется в
виду клиническая интерпретация полученных лабораторных данных.

Лечебные задачи заключаются в разработке и применении комплексного метода лечения отравлений, включающего мероприятия по ускоренному удалению
токсикантов из организма, снижению токсичности с помощью противоядий и
проведению симптоматической терапии, направленной на поддержание функций
органов и систем организма, наиболее пострадавших при воздействии с токсичным веществом.

Профилактические задачи обязательно включают изучение эпидемиологии
отравлений, причин их развития и способов предотвращения. При этом следует
учитывать, что большинство отравлений развивается вследствие несчастных случаев, предотвращение которых является сложной социальной проблемой.

Основная диагностическая задача клинической токсикологии — определение
признаков, свойственных данному отравлению. Для этого используют как объективное наблюдение за больными в клинических условиях, так и инструментальный контроль, к нему относятся специфические методы токсикологической
химии, используемые для лабораторного определения концентрации токсичных
веществ в биологических средах (крови, моче, лимфе, спинномозговой жидкости
и другие). Также применяются неспецифические методы инструментальной диагностики и регистрации
функций сердечно-сосудистой (ЭКГ, реография и т.д.), центральной нервной (ЭЭГ,
компьютерная томография, магнитно-резонансная томография) и других систем
организма, применяемые в настоящее время в терапии, реаниматологии и т.д.

Научная и практическая ценность полученной в клинической практике информации превышает по значению экспериментальную, так как отравления человека
представляют собой патологический процесс взаимодействия токсичного вещества
н систем организма, протекающий в естественных условиях, который невозможно моделировать в эксперименте на животных. Вот почему результаты клинического
исследования являются решающими в определении степени токсичности химических соединений, например лекарственных средств, пищевых добавок и т.д.

5. Химико-токсикологический анализ

Точно определить конкретное вещество, которое вызвало отравление, только
по клинической картине удается далеко не всегда, особенно при употреблении
веществ из нескольких фармакологических групп или на фоне алкогольного опьянения. В таких случаях клиническая диагностика должна быть подтверждена и
дополнена химико-токсикологической лабораторной диагностикой токсичных
веществ.

Химико-токсикологический анализ представляет собой систему быстрой,
надежной, высокочувствительной и воспроизводимой лабораторной идентификации токсичных веществ в наиболее доступных средах организма (крови и моче).

При тяжелом бессознательном состоянии у пострадавших, в соответствии с действующим законодательством, заключение о состоянии опьянения выносится на основании результатов химико-токсикологической диагностики.

Особенность, отличающая лабораторную диагностику в токсикологической клинике от судебно-медицинской экспертизы, заключается прежде всего в экстренности, когда продолжительность проведения анализа не должна превышать 1-2 часа, поскольку это необходимо для оказания неотложной терапии.

Направление, объем и глубина исследования основываются на клинической
диагностике (однако могут быть ограничены техническими возможностями лаборатории).

Большую роль для объективности и правильности проведения химико-токсикологического анализа играют выбор метода исследования и оценка полученного результата. Так, в ряде случаев лечащему врачу бывает достаточно качественного обнаружения, например, вещества из группы бензодиазепинов методом
тонкослойной хроматографии, поскольку выбор способа лечения не зависит от
наименования лекарственного препарата данной группы. При сочетанных отравлениях несколькими ЛС или препаратами, имеющими особенности распределения, метаболизма и выведения и требующими специальных методов детоксикационной терапии, необходима идентификация конкретных веществ и их активных
и неактивных метаболитов. Например, в случае отравления трициклическими
антидепрессантами желательно определить конкретное вещество, в частности, наиболее токсичный в этой группе амитриптилин и его активный метаболит нортриптилин. Для оценки тяжести химической травмы необходимо определение
концентрации яда в крови, поскольку от этого будут зависеть прогноз заболевания
и выбор метода детоксикации. В дальнейшем мониторинг концентраций токсикантов в крови и моче позволяет оценивать эффективность и безопасность лечения. Естественно, об этом следует говорить только в случае, когда в лаборатории
имеются технические возможности для проведения различных методов. Для осуществления такого подхода к выбору хода анализа важно, чтобы врач клинической
лабораторной диагностики работал в контакте с лечащим врачом. Это помогает
правильной оценке полученного результата и обеспечивает наиболее эффективное
 и безопасное лечение.

Результаты имеют клиническое значение и трактуются совместно с клинической
картиной. В частности, при сопоставлении данных лабораторного исследования с
имеющейся клинической картиной отравления могут быть следующие варианты.

•          Полное их соответствие, и тогда процесс лабораторной диагностики можно
считать завершенным.

•          Клиническая картина дает основание предположить, что выявлена только
часть токсичных веществ, вызвавших отравление, и, следовательно, исследование нужно продолжить.

•          Полученные результаты полностью расходятся с клинической картиной
заболевания, что требует проведения не только повторных или дополнительных химико-токсикологических исследований, но и уточнения клинического
диагноза путем различных вспомогательных методов диагностики, уточнения анамнеза, приглашения различных специалистов-консультантов.

Как и любой вид анализа, химико-токсикологический анализ включает в качестве основных этапов следующие операции.

•          Отбор биологических объектов (крови, мочи, промывных вод желудка).

•          Преаналитическую подготовку биологических объектов.

•          Аналитическое определение.

•          Интерпретацию полученных результатов.

Эти стадии анализа следует выполнять при строгом соблюдении всех правил
и рекомендаций, относящихся к технике и методике химико-аналитического определения.

Объектами химико-токсикологического анализа обычно являются кровь, сыворотка или плазма, моча, содержимое желудка, реже слюна
и спинномозговая жидкость. Кровь, сыворотку или плазму в количестве до 10 мл
обычно отбирают при поступлении. В большинстве случаев обычный отбор мочи
затруднен, поэтому проводят катетеризацию и отбирают мочу в количестве до
50 мл.

Аналитическое определение делится на два этапа: скрининг и подтверждающий
анализ. Скрининг – это быстрое определение конкретных веществ (или группы
веществ) в пробе. Если скрининг дает отрицательный результат, то дальнейшее
исследование не проводят, а при положительном результате обязательно проведение подтверждающего анализа с количественным определением, позволяющим
сделать окончательное заключение о причине отравления. Лабораторная токсикологическая диагностика отравлений имеет три основных
направления:

•          Специфические химико-токсикологические исследования (качественные и
количественные) для обнаружения токсичных веществ в биологических средах организма.

•          Специфические биохимические исследования в целях определения характерных для данной патологии изменений биохимического состава крови.

•          Неспецифические биохимические исследования для диагностики степени
тяжести токсического поражения функции печени, почек и других органов и
систем.

Таким образом, окончательный диагноз отравления ставит врач-токсиколог на
основании результатов химико-токсикологического анализа биосред пострадавших в комплексе с данными их клинического обследования.