Нейрохимические аспекты ментальных проблем и перспективные биомаркеры психических растройств

1. Введение

Бремя психических расстройств продолжает расти и оказывать заметное влияние на системы здравоохранения по всему миру. Оно влечет за собой серьезные последствия для социальной сферы, прав человека и экономики.

Психи́ческое расстро́йство (мента́льное расстро́йство, психи́ческое заболева́ние, душе́вная боле́знь; в некоторых авторитетных источниках, в частности в МКБ-10, утверждается, что это не вполне синонимы) — в широком смысле состояние психики, отличное от нормального, здорового. Есть более частное значение этого термина в таких областях, как юриспруденция, психиатрия и психология. Психические расстройства не следует принимать за проявление отрицательных сторон личности или черт характера.

Противоположностью психического расстройства является психическое здоровье. Люди, умеющие приспособиться к условиям жизни и разрешать жизненные проблемы, обычно оцениваются как психически здоровые. Если же эти способности ограничены и человек не справляется с повседневными задачами в личной, семейной жизни или на работе, когда он не в состоянии достичь личных целей, то может идти речь о той или иной степени психического расстройства.

Психическое заболевание влечёт изменения и нарушения в сфере чувств, мышления, поведения, и наряду с этим, по некоторым утверждениям, почти всегда происходят изменения соматических функций организма. Создание успешных психологических и медикаментозных методов лечения возможно при сотрудничестве медицины и психологии и рассмотрении психических расстройств с различных точек зрения.

По данным ВОЗ, каждый четвёртый-пятый человек в мире имеет психическое или поведенческое расстройство. Причины многих психических расстройств до конца не ясны. Имеется ряд признаков и симптомов, при появлении которых специалисты рекомендуют обращаться за профессиональной помощью.

Отождествление понятий «психическое расстройство» и «психическое заболевание» подвергается критике, так как в психиатрии применение основных критериев заболевания (биологического — наличие телесной патологии, медицинского — качество жизни и угроза жизни, социального — нарушение социального функционирования человека) затруднено. Зачастую лишь предполагается, что в основе тех или иных психических расстройств лежат нарушения телесного функционирования. В связи с этим в Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) вместо терминов «психическое заболевание», «психическая болезнь» употребляется термин «психическое расстройство».

Иногда подчёркивается, что понятие «psychiatric disorders» («психиатрические расстройства», «психические расстройства», «расстройства, лечением которых занимаются психиатры») носит условный, конвенциональный, немедицинский характер, и что отнесение некоторых «психиатрических расстройств» к области патологии в значительной мере условно: так, реакции, считающиеся патологичными в обыденной жизни, могут оказаться спасительными в экстремальных ситуациях.

Термины «душевная болезнь» и «душевнобольной» были подвергнуты критике Европейским судом по правам человека. Так, в параграфе 26 Постановления по жалобе № 58973/00 от 28 октября 2003 года Европейского суда по делу «Тамара Ракевич против Российской Федерации» судебная коллегия из семи международных судей, в составе которой находился и судья Европейского суда от России Анатолий Ковлер, указала, что «термин „душевнобольной“ не поддаётся точному определению, поскольку психиатрия является развивающейся областью как с точки зрения медицины, так и с точки зрения социальных подходов». Данное установление суда впоследствии нашло отображение в обзорах судебных практик российских судов.

2. Основные факты

• Существует множество психических расстройств, которые проявляются по-разному. В целом для них характерно сочетание анормальных мыслей, представлений, эмоций, поведенческих реакций и отношений с окружающими.
  
• К психическим расстройствам относят депрессию, биполярное аффективное расстройство, шизофрению и другие психозы, деменцию, умственную отсталость и расстройства развития, включая аутизм.
  
• Существуют эффективные стратегия профилактики психических расстройств, таких как шизофрения.
  
• Существуют действенные методы лечения и ухода, позволяющие уменьшить страдания больных.
  
• Ключевое значение имеет доступ к медико-санитарным и социальным структурам, обеспечивающим лечение и социальную поддержку.
  

3. Классификация психических растройств

Психические расстройства и расстройства поведения описываются в разделе V Международного классификатора болезней 10-го пересмотра, разработанного Всемирной организацией здравоохранения (в России эта классификация принята с 1997 года):

• 1.1 F00-F09 — Органические, включая симптоматические психические расстройства
• 1.2 F10-F19 — Психические расстройства и расстройства поведения, связанные с употреблением психоактивных веществ
• 1.3 F20-F29 — Шизофрения, шизотипические и бредовые расстройства
• 1.4 F30-F39 — Расстройства настроения (аффективные расстройства)
• 1.5 F40-F48 — Невротические, связанные со стрессом и соматоформные расстройства
• 1.6 F50-F59 — Поведенческие синдромы, связанные с физиологическими нарушениями и физическими факторами
• 1.7 F60-F69 — Расстройства личности и поведения в зрелом возрасте
• 1.8 F70-F79 — Умственная отсталость
• 1.9 F80-F89 — Расстройства психологического развития
• 1.10 F90-F98 — Эмоциональные расстройства и расстройства поведения, начинающиеся обычно в детском и подростковом возрасте
• 1.11 F99 — Психическое расстройство без дополнительных уточнений

При разработке данной классификации использовалась другая известная система, подготовленная Американской психиатрической ассоциацией, — «Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам», задающее стандартные критерии для диагностики

Диагности́ческое и статисти́ческое руково́дство по психи́ческим расстро́йствам (англ. Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders — DSM) — принятая в США номенклатура психических расстройств[1]. Разрабатывается и публикуется Американской психиатрической ассоциацией (АПА) (англ. American Psychiatric Association, APA). Последняя версия классификатора — DSM-5, выпущенная в 2013 году.

DSM-IV

Согласно DSM-IV при формулировке полного диагноза учитывались следующие факторы (англ. axes, «оси»):

• наличие или отсутствие
  • психического заболевания (ось I),
  • фоновой психопатии (ось II),
  • соматического заболевания (ось III),
• усугубляющие психосоциальные факторы (ось IV),
• общий уровень адаптации (ось V).

Многоосевая система, использовавшаяся в DSM-IV

• Первая ось (axis I) включала преходящие обратимые нарушения, которые проявляются и исчезают, например фобии, генерализованное тревожное расстройство, депрессии, аддикции и т. д. Эти нарушения «симптомны», так как пациенты с нарушениями на данной оси часто обнаруживают у себя наличие психических нарушений («симптомов»), которые их беспокоят и нуждаются в лечении.
• Вторая ось (axis II) включала расстройства личности и другие стабильные, практически мало обратимые длительные психические расстройства, такие как нарушения или задержка умственного развития. Отношение пациентов к нарушениям Первой оси носит эгодистонный, то есть чуждый, несвойственный эго характер, в то время как нарушения Второй оси, в том числе расстройств личности, эгосинтонны и рассматриваются пациентами как присущие им характерологические особенности и/или естественные реакции на сложившуюся ситуацию.
• Третья ось (axis III) содержала перечень физических нарушений или состояний, которые могут наблюдаться у пациента с психическими расстройствами, то есть все соматические и психосоматические заболевания (например, эпилепсия, артериальная гипертензия, язвенная болезнь желудка, инфекционные заболевания и т. д.). Ось III содержала коды, заимствованные из Международной классификации болезней — (МКБ-9).
• Четвёртая ось (axis IV) включала перенесённые психосоциальные стрессы (например, развод, травма, смерть кого-нибудь из близких людей), имеющие отношение к заболеванию; ранжировались (отдельно для взрослых и отдельно для детей и подростков) по шкале с континуумом от 1 (отсутствие стресса) до 6 (катастрофический стресс).
• Пятая ось (axis V) характеризовала наивысший уровень функционирования, наблюдавшийся у пациента в течение прошлого года (например, в общественной, профессиональной деятельности и психической активности); ранжирование по шкале с континуумом от 100 (верхний предел) до 1 (грубое нарушение функции).

Поскольку этиология большинства психических заболеваний неизвестна, классификация DSM-IV основывалась на феноменологическом принципе. Такой подход практичен, хотя и лишён весомой теоретической основы.

Ориентация DSM-IV на строгие рабочие критерии обусловила высокую надёжность психиатрической диагностики и более качественное лечение больных.

DSM-5

Разработка DSM-5 началась в 1999 году, опубликована 18 мая 2013 года. С DSM-5 многоосевая система была упразднена. В работе над DSM-5 приняло более 400 экспертов из 13 стран разных специальностей.

При создании DSM-5 учитывали все те недостатки, что были обнаружены в DSM-IV-TR. Помимо этого, в новый классификатор интегрировали результаты последних клинических и научных достижений в области психиатрии. Одной из задач также было сделать для исследователей и клиницистов использование руководства более удобным. В работе над DSM-5 приняло более 400 экспертов из 13 стран разных специальностей (психиатрия, неврология, педиатрия, первая медицинская помощь, эпидемиология, методология научных исследований и статистика, психология).

В результате новых сведений о гендерных и культуральных различиях, экспертами было решено при кратком обзоре глав сопровождающих каждый набор диагностических критериев, упоминать гендерные, возрастные и культуральные аспекты. Почти все диагностические категории в новом руководстве имеют эти данные. Так как в настоящее время социальное окружение озабочено наследственностью, эпигенетикой, риском возникновения расстройств и защитными факторами, в тексте DSM-5 поднимаются эти вопросы.

Особенности проявления симптомов в разных культурах также учитывалось при разработке нового руководства. К примеру, критерий «B» DSM-5 (критерий «A» в DSM-IV-TR) социального тревожного расстройства (англ. social anxiety disorder) был расширен, и включает не только страх опозориться или страх самоунижения, но и тревогу по поводу оскорбления другими. Данный симптом взят из японской культуры, а именно больных японским синдромом тайдзин кёфусё, схожим с социальным тревожным расстройством.

Новые генетические исследования DSM-5

Так как большинство исследований в области генетики и психиатрии, выполненные за последние 20 лет, указывают на общую генетическую предрасположенность к возникновению аффективных расстройств (включая биполярные) и психотических, то они более не рассматриваются как отдельные состояния.

Также связано с недавними успешными исследованиями генома психических расстройств, выявившие общий полиморфизм генов между психическими расстройствами: шизофренией, биполярным аффективным расстройством, синдромом дефицита внимания и гиперактивности, большим депрессивным расстройством и расстройством аутистического спектра. Эти состояния было принято выставить как первые четыре главы DSM-5. Аналогично группировались психические расстройства на основе достижений нейронауки больше, чем на психопатологии.

4. Эпидемиология

По данным Всемирной организации здравоохранения каждый четвёртый-пятый человек в мире страдает тем или иным психическим или поведенческим расстройством. По разным данным, 10–50 % пациентов терапевтов имеют психические расстройства, и называется следующая распространённость заболеваний среди всего населения:

• депрессия — 9–20 %
• рекуррентное депрессивное расстройство — 5–11 %
• расстройство адаптации — 0,5–2,5 %
• дистимия — 2–6 %
• тревожное расстройство — 5–10 %
• паническое расстройство — 1,5–4 %
• соматоформные расстройства — 1–4 %
• зависимость от алкоголя — 7–8 %

Проявления психических расстройств носят отпечаток той социально-культурной среды, в которой воспитывался человек. Поэтому одно и то же психическое расстройство в различных обществах и культурах может проявляться по-разному. В культурных и социальных слоях, где психические расстройства не находят понимания и поддержки со стороны окружающих, увеличивается соматизация этих расстройств или их соматическая направленность. Например, в Китае большая депрессия чаще соматизирована (больные предъявляют жалобы на расстройство внутренних органов), а в Америке и Европе характеризуется чаще как апатия, потеря энергии и эмоций.

Часто встречающиеся формы

Психические расстройства, связанные со страхом, — одна из наиболее распространённых форм психических болезней, которую переносит одна пятая всех людей в течение жизни. К таким расстройствам относятся генерализованный страх, панические расстройства, различные фобии, навязчивости, стрессовые расстройства. Страх — это не всегда проявление болезни, а в большинстве случаев — нормальная реакция на опасность, но нередко страх может стать симптомом, говорящем о наличии, например, аффективных или сексуальных расстройств.

7 % женщин и 3 % мужчин всех возрастов ежегодно ставится диагноз депрессия, которая у большинства людей случается лишь один раз в жизни, крайне редко переходя в хроническое расстройство. Депрессия поддаётся излечению, хотя нередко является одним из наиболее сложных психических заболеваний.

• зависимость от алкоголя и психоактивных веществ,
  
• нарушения приёма пищи: анорексия, булимия, ожирение,
• сексуальные проблемы,
• расстройство сна: инсомния, гиперсомния,
• личностные расстройства,
• шизофрения,
• болезнь Альцгеймера.

Большая часть психических расстройств у взрослых возникает ещё в детском возрасте. По различным оценкам от 12 до 20 процентов всех детей (до 18 лет) имеют психические расстройства. Основные трудности, с которыми сталкиваются дети, разделяются на три основные категории:

• расстройства развития — дети отстают от своих сверстников в развитии различных навыков, испытывая в связи с этим эмоциональные и поведенческие трудности,
• эмоциональные расстройства, связанные с аффектами и сильно травмированными чувствами,
• экспансивные расстройства поведения, выражающиеся в отклонении поведения ребёнка от социальных норм или в проявлении гиперактивности.

5. Основные психические растройства

Депрессия

Депрессия — распространенное психическое расстройство и в мировом масштабе одна из основных болезней, приводящих к инвалидности. Более 300 миллионов человек во всем мире страдают от депрессии. Женщины больше подвержены этому расстройству, чем мужчины.

Для больных депрессией свойственны подавленное состояние, потеря интереса и способности получать удовольствие, чувство вины, низкая самооценка, нарушения сна и аппетита, утомляемость и плохая концентрация. Возможны даже симптомы, которые невозможно объяснить объективными физическими причинами. Депрессия, как долговременная, так и эпизодическая, может существенно мешать повседневной жизни, работе и учебе. В наиболее тяжелых случаях депрессия может довести до самоубийства.

Существуют профилактические программы, помогающие снизить заболеваемость депрессией как у детей (например, путем предоставления защиты и психологической поддержки после физического или сексуального насилия), так и у взрослых (например, путем предоставления психологической помощи после стихийных бедствий и конфликтов).

Есть эффективные методы лечения. Депрессия легкой и средней степени выраженности поддается лечению методами нарративной терапии, в частности, когнитивно-поведенческой и психотерапии. Антидепрессанты успешно используются для лечения средней и тяжелой депрессии, но в случае легкой депрессии применяются не в первую очередь. Их не применяют для лечения депрессии у детей и применяют с осторожностью и не в первую очередь при лечении депрессии у подростков.

Ведение пациентов с депрессией должно включать психосоциальные элементы, в частности, выявление факторов стресса, таких как финансовые проблемы, сложности на работе или психологическое насилие, и источников поддержки, таких как члены семьи и друзья. Важно обеспечить сохранение и возобновление социального взаимодействия и участия в жизни общества.

Биполярное аффективное расстройство

Этим видом психического расстройства страдают 60 миллионов человек по всему миру. Для него характерно чередование маниакальных и депрессивных эпизодов с периодами нормальной жизни. Маниакальные эпизоды включают возбужденное или раздраженное настроение, чрезмерную активность, речевой напор, завышенную самооценку и сниженную потребность во сне. Пациентам с маниакальными приступами, но без депрессивных эпизодов также ставят диагноз «биполярное расстройство».

Существуют эффективные средства лечения острых проявлений биполярного расстройства и профилактики рецидивов. Это лекарственные средства для стабилизации настроения. Важным элементом лечения является психосоциальная поддержка.

Шизофрения и другие психозы

Шизофрения является тяжелым психическим расстройством, от которого страдает 21 миллион человек по всему миру. Психозы, такие как шизофрения, характеризуются искаженным мышлением, восприятием мира и собственной личности, эмоциями, речью и поведением. В число распространенных психотических симптомов входят галлюцинации (слышать, видеть или ощущать то, чего нет на самом деле) и бред (стойкие ложные убеждения или подозрения, прочно сохраняющиеся даже при наличии фактов, свидетельствующих о противоположном). Люди с такими расстройствами могут испытывать трудности при работе и обучении.

В результате отсутствия доступа к медицинским и социальным услугам может возникать стигматизация и дискриминация. Кроме того, лица, страдающие психозами, подвержены высокому риску нарушения прав человека, например, при длительном содержании в лечебных учреждениях.

Как правило, шизофрения развивается в позднем подростковом или раннем взрослом возрасте. Существуют эффективные методы медикаментозного лечения в сочетании с психосоциальной поддержкой. При условии надлежащего лечения и социальной поддержки больные могут вести продуктивную жизнь и интегрироваться в общество. Содействие и уход в повседневной жизни, оказание поддержки в обеспечении жильем и трудоустройстве может служить фундаментом, на основе которого люди с тяжелыми психическими расстройствами, включая шизофрению, могут достигать многочисленные цели по выздоровлению, так как они часто испытывают трудности в получении или сохранении нормальной работы или жилья.

Деменция

Деменцией страдают 47,5 миллиона человек по всему миру. Это синдром, обычно хронический или прогрессирующий, при котором происходит деградация когнитивной функции (то есть способности мыслить) в большей степени, чем это ожидается при нормальном старении. Происходит деградация памяти, мышления, понимания, речи и способности ориентироваться, считать, познавать и рассуждать. Нарушение когнитивной функции часто сопровождается, а иногда предваряется ухудшением контроля над эмоциональным состоянием, а также деградацией социального поведения или мотивации.

К развитию деменции приводят различные болезни и травмы, которые вызывают повреждение мозга, такие как болезнь Альцгеймера и инсульт.

В настоящее время не существует какой-либо терапии для излечения деменции или изменения хода ее развития. Исследуются многочисленные новые лекарственные средства, которые находятся на разных стадиях клинических испытаний. Тем не менее можно многое сделать для поддержки и улучшения жизни людей с деменцией, тех, кто осуществляет уход за ними, и их семей.

Расстройства развития, включая аутизм

Расстройство развития — это общее понятие, которое включает в себя как умственную отсталость, так и комплексные нарушения развития, в том числе аутизм. Как правило, они проявляются в детстве и сохраняются во взрослом возрасте, вызывая нарушения или задержку в развитии функций, связанных с развитием центральной нервной системы. В отличие от многих других психических расстройств, расстройства развития протекают равномерно, без ярко выраженных периодов рецидива и ремиссии.

Умственная отсталость характеризуется нарушением развития по различным направлениям, в том числе в области когнитивной функции и адаптивного поведения. Недостаточное умственное развитие мешает справляться с повседневными бытовыми задачами.

Симптомы комплексных расстройств развития, таких как аутизм, включают нарушение социального поведения, коммуникативных и речевых функций, ограниченность интересов и повторяющиеся действия, уникальные для каждого пациента. Расстройства развития обычно проявляются в младенчестве или раннем детстве. Пациенты с подобными расстройствами часто демонстрируют умственную отсталость той или иной степени.

Крайне важно участие членов семьи в уходе за пациентами с расстройствами развития. Необходимо понимание того, какие факторы вызывают у них стресс и, наоборот, успокаивают их, а также какая среда наиболее благоприятна для их обучения. Упорядоченный режим дня с регулярным временем кормления, игры, обучения, общения с окружающими и сна помогает избежать излишнего стресса. Как дети, так и взрослые с расстройствами развития, а также лица, осуществляющие уход за ними, должны иметь возможность регулярно обращаться за медико-санитарными услугами.

У общества в целом тоже есть важная роль: уважать права и потребности людей с такими расстройствами.

Кто входит в группу риска по психическим расстройствам?

Детерминанты психического здоровья и психических расстройств включают не только индивидуальные качества, такие как способность управлять собственными мыслями, эмоциями, поведением и общением с окружающими, но и социальные, культурные, политические и экологические факторы, такие как национальная политика, социальная защита, уровень жизни, условия работы и поддержка окружающих.

Травмы и стресс в раннем возрасте могут вызывать психические расстройства. Наследственность, питание, перинатальные инфекции и неблагоприятное воздействие окружающей среды также могут влиять на их развитие.

6. Деменции

Деменция становится широко распространенным хроническим нейродегенеративным заболеванием в контексте быстро стареющего населения мира. В 2010 году распространенность деменции составляла 35,6 млн. Человек во всем мире, и к 2030 году ожидается, что она приблизится к 65,7 млн. Человек [1]. Это обусловливает значительные затраты на здравоохранение и использование ресурсов, при этом предполагаемая глобальная стоимость медицинского обслуживания будет эквивалентна ~ 1% от глобального валового внутреннего продукта. Признание и оценка деменции и разработка планов эффективной и комплексной помощи важны для снижения бремени болезней.

Признание и оценка деменции и разработка планов эффективной и комплексной помощи важны для снижения бремени болезней.

7. Классификация

По локализации выделяют:

• корковую — с преимущественным поражением коры головного мозга (болезнь Альцгеймера, лобно-височная лобарная дегенерация, алкогольная энцефалопатия);
  
• подкорковую — с преимущественным поражением подкорковых структур (прогрессирующий надъядерный паралич, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, мультиинфарктная деменция (поражение белого вещества));
  
• корково-подкорковую (болезнь с тельцами Леви, кортикобазальная дегенерация, сосудистая деменция);
  
• мультифокальную — с множественными очаговыми поражениями (болезнь Крейтцфельдта — Якоба).
  

Перечень заболеваний, которые могут сопровождаться деменцией [1]:

• болезнь Альцгеймера (50—60 % всех случаев деменции);
  
• сосудистая (мультиинфарктная) деменция (10—20 %);
  
• алкоголизм (10—20 %);
  
• внутричерепные объёмные процессы — опухоли, субдуральные гематомы и мозговые абсцессы (10—20 %);
  
• аноксия, черепно-мозговая травма (10—20 %);
  
• нормотензивная гидроцефалия (10—20 %);
  
• болезнь Паркинсона (1 %);
  
• хорея Хантингтона (1 %);
  
• прогрессирующий супрануклеарный паралич (1 %);
  
• болезнь Пика (1 %);
  
• боковой амиотрофический склероз;
  
• спиноцеребеллярная атаксия;
  
• офтальмоплегия в сочетании с метахроматической лейкодистрофией (взрослая форма);
  
• болезнь Галлервордена — Шпатца;
  

Инфекции

• болезнь Крейтцфельдта — Якоба (1—5 %),
  
• СПИД (примерно 1 %),
  
• вирусные энцефалиты,
  
• прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия,
  
• нейросифилис,
  
• болезнь Бехчета,
  
• хронические бактериальные и грибковые менингиты.
  

Дефицитные состояния

• синдром Гайе — Вернике — Корсакова — недостаточность тиамина (1—5 %),
  
• недостаточность витамина В12,
  
• недостаточность фолиевой кислоты,
  
• недостаточность витамина В3, пеллагра.
  

• диализная деменция,
  
• гипо- и гиперфункция щитовидной железы,
  
• тяжёлая почечная недостаточность,
  
• синдром Кушинга,
  
• печёночная недостаточность,
  
• болезни паращитовидных желез,
  
• системная красная волчанка и другие коллагеновые болезни, сопровождающиеся церебральными васкулитами,
  
• рассеянный склероз,
  
• болезнь Уиппла.
  

8. Клинические рекомендации при деменции

Когнитивное тестирование 

• Выполните когнитивное тестирование,как только опекуны начнут описывать снижение познавательной способности у человека 
  
• Используйте стандартизованный инструмент для когнитивного тестирования, такой как MMSE, GPCOG, MOCA 
  
• Формальное нейропсихологическое тестирование может стать частью оценки в легких или сомнительных случаях деменции 
  

• Оценить и управлять потенциально обратимыми условиями, способствующими когнитивной дисфункции 
  
• Следует провести тестирование, включающее общий анализ крови, TSH, электролиты, кальций, глюкозу крови натощак, витамин B12 и фолиевую кислоту,  
  
• Тестирование на ВИЧ и сифилис должно быть сделанные только с наводящим анамнезом 
  

• Определить клинический диагноз только после завершения всесторонней оценки, включая историю и физический экзамен 
  
• Использовать согласованные на международном уровне критерии консенсуса для диагностики, такие как DSM-V, NINCDS-ADRDA 
  
• Определение подтип диагноза деменции задача более сложная и должны быть сделана клиницистами, имеющими опыт дифференциальных диагнозов и знакомство с международные консенсусными критериями 
  

• Структурная визуализация должна выполняться хотя бы один раз и может использоваться для исключения обратимых причин 
  
• Можно использовать либо КТ, либо МРТ, но нет рекомендаций по использованию обоих методов в одном и том же случае 
  
• Цереброспинальный анализ жидкости не рекомендуется регулярно, но его можно рассматривать в нетипичных случаях 
  
• Электроэнцефалограмма не рекомендуется регулярно, но ее можно рассматривать в нетипичных случаях 
  
• Генетические исследования, в том числе маркер ApoE, обычно не рекомендуются
  

Общий уход

Включение ценностей, культур и конкретных потребностей в планы ухода и вмешательства

Предпринимаются упражнения и развлекательные мероприятия.

Поощрять участие в программах, направленных на когнитивную стимуляцию

Помните о риске злоупотреблений и сообщать в соответствии с требованиями закона

Оцените способность вождения при диагностике и консультировании, а также сообщите, если необходимо

Предоставлять информацию на всех стадиях заболевания по доступным общинным и медицинским ресурсам

Регулярно пересматривайте прогрессирование болезни комплексно, включая вариант использования шкал, таких как MMSE

Фармакологическое управление когнитивными аспектами деменции

Привлекайте пациента и семью к решению по фармакотерапии, включая обсуждение рисков, преимуществ и побочных эффектов

Оценить и контролировать изменения в медикаментах, последствиях и приверженности при каждом посещении

При деменции Альцгеймера рассмотрите ингибиторы холинэстеразы для лечения легкого слабоумия

Ингибиторы холинэстеразы могут быть полезны при умеренной тяжелой деменции

Мемантин может принести пользу при умеренно-тяжелой деменции

При васкулярных деменциях выявлять и лечить сосудистые факторы риска

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы не должны назначаться при васкулярных деменциях

Оба ингибитора ацетилхолинэстеразы и мемантин могут использоваться для управления когнитивными симптомами при деменции с тельцами Леви (DLB)

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы можно рассматривать для когнитивных симптомов при болезни Паркинсона, связанной с заболеванием

При фронтотемпоральной деменции не рекомендуются ни ингибиторы ацетилхолинэстеразы, ни мемантин

Добавки, растительные продукты и другие фармакотерапии, включая, но не ограничиваясь ими, гингко билоба, фолиевую кислоту, витамин В12, витамин Е, стероидные и нестероидные противовоспалительные препараты, гормональную терапию и терапия статинами, не рекомендуются обычно для лечения деменции

Оценка типичных  поведенческих и психологических симптомов деменции

Оценить поведенческие и психологические симптомы деменции каждые 3 месяца

Определить и лечить делирий, который может способствовать нейропсихиатрическим симптомам

Нефармакологическое лечение типичных поведенческих и психологических симптомов деменции

Рекомендуемая терапия: музыкальная терапия и массажная терапия

Спорные методы лечения, которые не могут быть рекомендованы, включают ароматерапию и мультисенсорную стимуляцию (также известную как терапия Snoezelen)

Фармакологическое лечение типичных поведенческих и психологических симптомов деменции

Используйте лекарства экономно только после того, как не фармакологические подходы потерпели неудачу, с осознанием побочных эффектов

Консультировать пациентов и семьи о рисках и преимуществах до начала фармакотерапии

Предпочтительны атипичные антипсихотики (по сравнению с типичными антипсихотиками)

Следует использовать низкие дозы и тщательно подбирать их; как можно раньше

Те, у кого DLB очень чувствительны к антипсихотикам; поэтому эта терапия не является первой линией

Отсутствует консенсус в отношении использования бензодиазепинов, противосудорожных средств, стабилизаторов настроения и СИОЗС при типичных поведенческих и психологических симптомов деменции

Оценка и управление настроением и другими симптомами

Оценить коморбидную депрессию

Рекомендуется немедикаментозная терапия, такая как когнитивная поведенческая терапия или психотерапия и реминисценция.

При тяжелом заболевании или после неудачной нефармакологической терапии используйте антидепрессант; SSRI рекомендуется, а трициклические антидепрессанты рекомендуются против

Пациентам следует оценивать боль

Поддержка воспитателя

Потребности воспитателей должны регулярно оцениваться

Когнитивная поведенческая терапия или психотерапия полезна для лиц, ухаживающих за лицом, страдающих от психологической заболеваемости

Предвидеть финансовые последствия ухода за лицом с деменцией в доме и обсудить потенциальные преимущества

Принятие решений и планирование расширенной медицинской помощи

Обсудите использование передовых директив и определите суррогаты для принятия медицинских и юридических решений

Обсудите передовое планирование в отношении сердечно-легочной реанимации, включая информирование пациентов и семей с плохими результатами при передовом деменции

Паллиативная помощь

Проблемы окончания жизни должны обсуждаться с пациентами и семьями по мере необходимости

Питание через трубки не рекомендуется

9. Протеопатии

В медицине протеопатия (Proteo- [pref. Protein]; -патия [сущ. Болезнь], протеопатии pl, протеопатическое лекарственное средство) относится к классу заболеваний, в которых определенные белки становятся структурно ненормальными и тем самым нарушают функцию клеток , тканей и органов тела. Часто белки не сливаются в свою нормальную конфигурацию; в этом несоответствующем состоянии, белки могут стать токсичными в некотором роде (прирост токсической функции), или они могут потерять свою нормальную функцию. Протеопатии (также известные как протеопатии, белковые конформационные расстройства или белковые расстройства) включают такие заболевания, как болезнь Крейтцфельдта-Якоба и другие прионные заболевания, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, амилоидоз и широкий спектр других расстройств 

9.1. Синуклеинопатии

Синуклеины представляют собой семейство растворимых белков, общих для позвоночных животных, прежде всего выраженных в нервной ткани и некоторых опухолях.

Семейство синуклеина включает три известных белка: альфа-синуклеин, бета-синуклеин и гамма-синуклеин. Интерес к семейству синуклеинов начался, когда было обнаружено, что альфа-синуклеин мутировался в нескольких семействах с аутосомно-доминантной болезнью Паркинсона [2].

Все синуклеины имеют в целом высококонсервативный альфа-спиральный липидсвязывающий мотив со сходством с липидсвязывающими доменами класса А2 сменных аполипопротеинов. Члены семейства Synuclein не встречаются вне позвоночных, хотя они имеют некоторое консервативное структурное сходство с растительными «поздними эмбрионами» белками [1].

Нормальные клеточные функции не определены ни для одного представителя synuclein белков. Некоторые данные указывают на роль в регулировании мембраны стабильности и/или оборота. Мутации в альфа synuclein связаны с ранним началом семейной болезни Паркинсона и белка агрегатов аномально в болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, Леви тела болезни и других нейродегенеративных заболеваний. [3] [4 гамма synuclein белков в опухоли груди является маркером для прогрессии опухоли. [5] [6]

Alpha-synuclein InterPro: IPR002460 Beta-synuclein InterPro: IPR002461 Гамма-синуклеин InterPro: IPR002462

Альфа-синуклеин - это белок, широко представленный в мозге человека. [5] Меньшие количества встречаются в сердце, мышцах и других тканях [5]. В мозге альфа-синуклеин встречается главным образом в пресинаптических терминалях [5]. Внутри этих структур альфа-синуклеин взаимодействует с фосфолипидами [6] и белками [5]. Пресинаптические терминали высвобождают нейротрансмиттеры из синаптических везикул. Высвобождение нейротрансмиттеров передает сигналы между нейронами и имеет решающее значение для нормальной функции мозга [5]. 
Хотя функция альфа-синуклеина не совсем понятна, исследования показывают, что он играет роль в поддержании трофики синаптических везикул в пресинаптических терминалах путем кластеризации синаптических пузырьков [7]. Это также может помочь регулировать высвобождение допамина, который имеет решающее значение для контроля начала и прекращения добровольных и непроизвольных движений. [5] 
Человеческий альфа-синуклеиновый белок состоит из 140 аминокислот и кодируется геном SNCA. [8] [9] [10] Было показано, что фрагмент альфа-синуклеина, известный как неабета-компонент (NAC) амилоида болезни Альцгеймера, изначально обнаруженный в обогащенной амилоидом фракции, является фрагментом его белка-предшественника NACP [8] Позднее было установлено, что NACP является человеческим гомологом синуклеина Torpedo. Поэтому NACP теперь называют человеческим альфа-синуклеином

Альфа-синуклеин прежде всего обнаруживается в нейронной ткани, составляя до 1% всех белков в цитозоле клеток головного мозга [11]. Он преимущественно экспрессируется в неокортексе, гиппокампе, субстанциальной нигре, таламусе и мозжечке. Это преимущественно нейронный белок, но также может быть обнаружен в нейроглиальных клетках. В меланоцитарных клетках экспрессия белка SNCA может регулироваться MITF (Фактор транскрипции, связанный с микрофтальмой, также известный как основной белок 32 спиральной спирали класса E или bHLHe32, представляет собой белок, который у человека кодируется геном MITF. MITF представляет собой базовый фактор транскрипции типа лейциновой застежки-молнии с спираль-петлей-спиралью, связанный с линейной регуляцией путей многих типов клеток, включая меланоциты, остеокласты и тучные клетки [5]. Термин «специфический для линии», поскольку он относится к MITF, означает гены или признаки, которые встречаются только в определенном типе клеток. Поэтому MITF может участвовать в перераспределении сигнальных каскадов, которые специально необходимы для выживания и физиологической функции предшественников нормальных  клеток. [6].)

Альфа-синуклеин в растворе считается внутренне неупорядоченным белком, то есть ему не хватает единой стабильной трехмерной структуры [20]. Однако в 2014 году все большее число сообщений указывает на наличие частичных структур или в основном структурированных олигомерных состояний в структуре раствора альфа-синуклеина даже в отсутствие липидов. Эта тенденция также подтверждается большим числом измерений одиночной молекулы (оптического пинцета) на одиночных копиях мономерного альфа-синуклеина, а также ковалентно принудительных димеров или тетрамеров альфа-синуклеина [21].

Альфа-синуклеин специфически регулируется в дискретной популяции пресинаптических терминалов головного мозга. Было показано, что альфа-синуклеин значительно взаимодействует с тубулином [23] и что альфа-синуклеин может иметь активность как потенциальный связанный с микротрубочками белок, такой как тау [24]. 

Недавние данные свидетельствуют о том, что альфа-синуклеин функционирует как молекулярный шаперон в образовании комплексов SNARE. [25] [26] В частности, он одновременно связывается с фосфолипидами плазматической мембраны через свой N-концевой домен и синаптобревин-2 через его С-концевой домен с повышенным значением во время синаптической активности [27]. Действительно, все больше доказательств того, что альфа-синуклеин участвует в функционировании аппарата нейронов Гольджи и транспорте везикул [28]. 

Видимо, альфа-синуклеин необходим для нормального развития когнитивных функций. Нокаутные мыши с целевой инактивацией экспрессии альфа-синуклеина демонстрируют нарушение пространственного обучения и рабочей памяти [29].

Были собраны экспериментальные данные о взаимодействии альфа-синуклеина с мембраной и его участии в мембранном составе и обороте. Дрожжевой скрининг генов показал, что несколько генов, которые имеют дело с липидным обменом, играют роль в токсичности альфа-синуклеина [30]. И наоборот, уровни экспрессии альфа-синуклеина могут влиять на вязкость и относительное количество жирных кислот в липидном бислое

Известно, что альфа-синуклеин непосредственно связывается с липидными мембранами, связывая их с отрицательно заряженными поверхностями фосфолипидов [31]. Альфа-синуклеин образует расширенную спиральную структуру на малых однослойных везикулах [32]. Было обнаружено преимущественное связывание с небольшими везикулами [33]. Связывание альфа-синуклеина с липидными мембранами оказывает комплексное воздействие на последнее, изменяя структуру бислоя и приводя к образованию мелких везикул [34]. Показано, что альфа-синуклеин изгибает мембраны отрицательно заряженных везикул фосфолипидов и образует трубочки из крупных липидных везикул [35]. Используя крио-ЭМ, было показано, что это мицеллярные трубки диаметром ~ 5-6 нм [36]. Также показано, что альфа-синуклеин образует липидные диски, подобные аполипопротеинам [37]. Исследования также показали возможную антиоксидантную активность альфа-синуклеина в мембране

Агрегированные состояния альфа-синуклеина проникают в мембрану липидных везикул [39]. Они образуются при взаимодействии с пероксидированными полиненасыщенными жирными кислотами (PUFA), но не с мононенасыщенными жирными кислотами [40], а связывание переходных металлов, стимулирующих окисление липидов, таких как железо или медь, провоцирует олигомеризацию альфа-синуклеина [41]. Агрегированный альфа-синуклеин обладает специфической активностью для пероксидированных липидов и индуцирует аутоокисление липидов в богатых PUFA мембранах как нейронов, так и астроцитов, снижая резистентность к апоптозу [42]. Липидное аутоокисление ингибируется, если клетки предварительно инкубируются с усиленным изотопом ПНЖК (D-PUFA). [43]

Первичная структура альфа-синуклеина обычно делится на три различных домена: 

Остатки 1-60: амфипатическая N-концевая область, в которой преобладают четыре повторения с 11 остатками, включая консенсусную последовательность KTKEGV. Эта последовательность имеет структурную альфа-спиральную склонность, сходную с аполипопротеинами-связывающими доменами [44]. 

Остатки 61-95: центральная гидрофобная область, которая включает область неамилоида-β (NAC), участвующую в агрегации белка [8] 

Residues 96-140: сильнокислотный и пролин-богатый регион, который не имеет четкой структурной склонности

Автопротеолитическая активность.

Использование масс-спектрометрии с ионной подвижностью высокого разрешения (IMS-MS) на очищенном от HPLC альфа-синуклеине in vitro показало, что альфа-синуклеин является аутопротеолитическим (самопротеолитическим), генерируя множество мелких фрагменты с молекулярной массой при инкубации [45]. Было обнаружено, что в белке 14,46 кДа образуются многочисленные более мелкие фрагменты, в том числе фрагменты 12,16 кДа (аминокислоты 14-133) и 10,44 кДа (40-140), образованные с помощью C- и N-концевого усечения и С-концевой фрагмент 7,27 кДа (72 -140). Фрагмент 7,27 кДа, который содержит большую часть области NAC, агрегируется значительно быстрее, чем полноразмерный альфа-синуклеин. Возможно, что эти автопротеолитические продукты играют роль промежуточных или кофакторов в агрегации альфа-синуклеина in vivo.

Классически считающийся неструктурированный растворимый белок, не мутированный α-синуклеин образует стабильно сложный тетрамер, который сопротивляется агрегации [46]. Это наблюдение, хотя оно было воспроизведено и распространено несколькими лабораториями [47] [48] [49], по-прежнему остается предметом дискуссий на местах из-за противоречивых сообщений. [50] [51] [52] Тем не менее, альфа-синуклеиновые агрегаты образуют нерастворимые фибриллы в патологических состояниях, характеризующихся телами Леви, такими как болезнь Паркинсона, деменция с телами Леви и множественная атрофия системы. [53] [54] Эти расстройства известны как синуклеинопатии. Альфа-синуклеин является основным структурным компонентом фибрилл тела Леви. Иногда тела Леви содержат тау-белок [55], однако альфа-синуклеин и тау составляют два отличительных подмножества нитей в одних и тех же телах включения [56]. Альфа-синуклеиновая патология также встречается как в спорадических, так и в семейных случаях с болезнью Альцгеймера [57].

Определенные участки альфа-синуклеинового белка могут играть определенную роль в тауопатиях [70]. 

Прионная форма белка альфа-синуклеина может быть причинным средством для  множественной системной атрофии (Shy–Drager syndrome).

Эти расстройства известны как синуклеинопатии. Альфа-синуклеин является основным структурным компонентом фибрилл тела Леви. Иногда тела Леви содержат тау-белок [55], однако альфа-синуклеин и тау составляют два отличительных подмножества нитей в одних и тех же телах включения [56]. Альфа-синуклеиновая патология также встречается как в спорадических, так и в семейных случаях с болезнью Альцгеймера [57].

Клиническая значимость

Положительное α-Synuclein окрашивание тела Леви у пациента, у которого была болезнь Паркинсона. Классически считающийся неструктурированный растворимый белок, не мутированный α-синуклеин образует стабильно сложный тетрамер, который сопротивляется агрегации [46]. Это наблюдение, хотя оно было воспроизведено и распространено несколькими лабораториями [47] [48] [49], по-прежнему остается предметом дискуссий на местах из-за противоречивых сообщений. [50] [51] [52] Тем не менее, альфа-синуклеиновые агрегаты образуют нерастворимые фибриллы в патологических состояниях, характеризующихся телами Леви, такими как болезнь Паркинсона, деменция с телами Леви и множественная атрофия системы. [53] [54] Эти расстройства известны как синуклеинопатии. Альфа-синуклеин является основным структурным компонентом фибрилл тела Леви. Иногда тела Леви содержат тау-белок [55], однако альфа-синуклеин и тау составляют два отличительных подмножества нитей в одних и тех же телах включения [56]. Альфа-синуклеиновая патология также встречается как в спорадических, так и в семейных случаях с болезнью Альцгеймера [57].

Механизм агрегации альфа-синуклеина неопределен. Имеются данные о структурированном промежуточном состоянии, богатом бета-структурой, которая может быть предшественником агрегации и, в конечном счете, тел Леви [58]. Одномолекулярное исследование в 2008 году предполагает, что альфа-синуклеин существует как смесь неструктурированных, альфа-спиральных и бета-листовых конформеров в равновесии. Мутации или условия буфера, которые, как известно, улучшают агрегацию, сильно увеличивают популяцию бета-конформера, поэтому это может быть конформацией, связанной с патогенной агрегацией [59]. Одна из теорий состоит в том, что большинство агрегатов альфа-синуклеина расположены в пресинапсе в виде небольших отложений, которые вызывают синаптическую дисфункцию [60]. К числу стратегий лечения синуклеопатий относятся соединения, которые ингибируют агрегацию альфа-синуклеина. Было показано, что небольшая молекула куминальдегида ингибирует фибриллирование альфа-синуклеина [61]. В этих расстройствах участвовал вирус Эпштейна-Барра [62].

В редких случаях семейных форм болезни Паркинсона существует мутация в гене, кодирующем альфа-синуклеин. До сих пор идентифицированы пятиточечные мутации: A53T, [63] A30P, [64] E46K, [65] H50Q, [66] и G51D. [67] Сообщалось, что некоторые мутации влияют на стадии инициации и амплификации процесса агрегации [68]. Геномное дублирование и трехкратное увеличение гена, по-видимому, являются редкой причиной болезни Паркинсона в других линиях, хотя чаще встречаются, чем точечные мутации [69]. Следовательно, определенные мутации альфа-синуклеина могут привести к образованию амилоидоподобных фибрилл, которые способствуют болезни Паркинсона.

Определенные участки альфа-синуклеинового белка могут играть определенную роль в тауопатиях [70].

Прионная форма белкового альфа-синуклеина может быть причинным агентом для атрофии множественной системы болезни [71] [72] [73]

Механизм токсичности α-синуклеина. Центральная панель показывает основной путь для агрегации белка. Мономерный α-синуклеин изначально разворачивается в растворе, но также может связываться с мембранами в α-спиральной форме. Кажется вероятным, что эти два вида существуют в равновесии внутри клетки, хотя это недоказано. Из работы in vitro ясно, что разворачиваемый мономер может агрегировать сначала на небольшие олигомерные виды, которые могут быть стабилизированы с помощью β-листовых взаимодействий, а затем в более высокомолекулярные нерастворимые фибриллы. В клеточном контексте есть некоторые свидетельства того, что присутствие липидов может способствовать образованию олигомеров: α-синуклеин может также образовывать кольцевые, пореподобные структуры, которые взаимодействуют с мембранами. Отложение α-синуклеина в патологические структуры, такие как тела Леви, вероятно, является поздним событием, которое происходит в некоторых нейронах. С левой стороны находятся некоторые из известных модификаторов этого процесса. Электрическая активность в нейронах изменяет ассоциацию α-синуклеина с везикулами и также может стимулировать полоподобную киназу 2 (PLK2), которая была показана фосфорилировать α-синуклеин при Ser129. Было предложено также задействовать другие киназы. Как и фосфорилирование, усечение через протеазы, такие как кальпаны и нитрование, вероятно, через оксид азота (NO) или другие виды реакционноспособного азота, которые присутствуют во время воспаления, все модифицируют синуклеин, так что он имеет более высокую тенденцию к агрегации. Добавление убиквитина (показанного как черное пятно) к телам Леви, вероятно, является вторичным процессом осаждения. Справа находятся некоторые из предложенных клеточных мишеней для опосредованной α-синуклеином токсичности, которые включают (сверху вниз) транспорт ER-golgi, синаптические везикулы, митохондрии и лизосомы и другие протеолитические механизмы. В каждом из этих случаев предлагается, чтобы α-синуклеин имел пагубные последствия, перечисленные ниже каждой стрелкой, хотя в настоящее время неясно, является ли какое-либо из них необходимым или достаточным для токсичности в нейронах. Cookson Molecular Neurodegeneration 2009 4: 9 doi: 10.1186 / 1750-1326-4-9

Синуклеинопатии 

(также называемые α-Synucleinopathies) являются нейродегенеративными заболеваниями, характеризующимися аномальным накоплением агрегатов белка альфа-синуклеина в нейронах, нервных волокнах или глиальных клетках [1]. Одна из преобладающих гипотез заключается в том, что смерть допаминергических клеток является непосредственной причиной функционального дефицита [2]. Однако было показано, что введение экзогенного α-SYN в модели животных-грызунов вызывает функциональный дефицит, предшествующий гибели клеток [2]. 

Существует три основных типа синуклеопатии: болезнь Паркинсона, слабоумие с телами Леви и множественная атрофия системы. [1] Другие редкие расстройства, такие как различные нейроакустические дистрофии, также имеют α-синуклеиновые патологии [1]. 

Поскольку каждая из синуклеинопатий имеет отчетливый набор симптомов, прогнозов и проблем управления, было высказано предположение, что термин «имеет мало практической ценности как диагностический термин для клинициста». [3] 

Synucleinopathies могут иногда перекрываться с tauopathies, возможно, из-за взаимодействия между белками синуклеина и тау [4]. [5]

9.2. Тау-белки и таупатии

Тау-белки (или т-белки, после греческой буквы с таким названием) являются белками, которые стабилизируют микротрубочки. Они обильны в нейронах центральной нервной системы и менее распространены в других местах, но также присутствуют в низких концентрациях в астроцитах ЦНС и олигодендроцитах. Патологии и деменции нервной системы, такие как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона, связаны с тау-белками, которые стали дефектными и более не стабилизировали микротрубочки. 

Тау-белки являются продуктом альтернативного сплайсинга из одного гена, который у человека обозначается MAPT (связанный с микротрубочками белок tau) и расположен на хромосоме 17.

Тау-белки были идентифицированы в 1975 году как термостабильные белки, необходимые для сборки микротрубочек, и с тех пор они были охарактеризованы как внутренне неупорядоченные белки.

Функция

Tau белок - это высокорастворимый белок, связанный с микротрубочками (MAP). У людей эти белки встречаются в основном в нейронах по сравнению с не-нейронными клетками. Одной из основных функций тау является модуляция стабильности аксонных микротрубочек. Другие MAP-системы нервной системы могут выполнять аналогичные функции, как предполагают мышам-нокаутом тау, которые не проявляли аномалий развития мозга - возможно, из-за компенсации дефицита тау другими КАР. Тау отсутствует в дендритах и ​​активен преимущественно в дистальных частях аксонов, где он обеспечивает стабилизацию микротрубочек, но также и гибкость по мере необходимости. Это контрастирует с белками MAP6 (STOP) в проксимальных частях аксонов, которые, по существу, блокируют микротрубочки и MAP2, которые стабилизируют микротрубочки в дендритах. 

Tau белки взаимодействуют с тубулином, чтобы стабилизировать микротрубочки и продвигать сборку тубулина в микротрубочки. Тау имеет два способа контроля стабильности микротрубочек: изоформы и фосфорилирование.

Структура

В ткани мозга человека присутствуют шесть тау-изоформ, и они отличаются количеством связывающих доменов. Три изоформы имеют три связывающие домены, а остальные три имеют четыре связывающих домена. Связывающие домены расположены в карбокси-конце белка и положительно заряжены (позволяя ему связываться с отрицательно заряженной микротрубочкой). Изоформы с четырьмя связывающими доменами лучше стабилизируют микротрубочки, чем те, у которых три связывающих домена. Изоформы являются результатом альтернативного сплайсинга в экзонах 2, 3 и 10 гена тау.

Тау представляет собой фосфопротеин с 79 потенциальными сайтами фосфорилирования Serine (Ser) и Threonine (Thr) на самой длинной изоформы тау. Сообщается о фосфорилировании примерно на 30 из этих сайтов в нормальных тау-белках.

Фосфорилирование тау регулируется множеством киназ, включая PKN, серин / треонинкиназу. Когда PKN активируется, он фосфорилирует тау, что приводит к нарушению организации микротрубочек.

Фосфорилирование тау также регулируется с точки зрения развития. Например, фетальный тау более сильно фосфорилируется в эмбриональной ЦНС, чем взрослый тау. Степень фосфорилирования во всех шести изоформах уменьшается с возрастом вследствие активации фосфатаз. Подобно киназам, фосфатазы также играют определенную роль в регулировании фосфорилирования тау. Например, PP2A и PP2B присутствуют в мозговой ткани человека и обладают способностью к дефосфорилированию Ser396. Связывание этих фосфатаз с тау влияет на связь тау с МТ.

Генетика

У людей ген MAPT для кодирования белка тау расположен на хромосоме 17q21, содержащей 16 экзонов. Основной тау-белок в мозге человека кодируется 11 экзонами.  Экзоны 2, 3 и 10 альтернативно сплайсируются, позволяя использовать шесть комбинаций (2-3-10-, 2 + 3-10-, 2 + 3 + 10-, 2-3-10 +, 2 + 3-10 +, 2 + 3 + 10+). Таким образом, в мозге человека тау-белки представляют собой семейство из шести изоформ с диапазоном от 352-441 аминокислот. Они различаются либо нулевой, либо одной, либо двумя вставками из 29 аминокислот в N-концевой части (экзон 2 и 3) и тремя или четырьмя повторными областями в С-концевой части (экзон 10). Таким образом, самая длинная изоформа в ЦНС имеет четыре повтора (R1, R2, R3 и R4) и две вставки (всего 441 аминокислота), в то время как самая короткая изоформа имеет три повтора (R1, R3 и R4) и без вставок (352 амино кислоты). 

Ген MAPT имеет две гаплогруппы, H1 и H2, в которых ген появляется в инвертированных ориентациях. Гаплогруппа H2 распространена только в Европе и у людей с европейской родословной. Гаплогруппа H1, по-видимому, связана с повышенной вероятностью определенных деменций, таких как болезнь Альцгеймера. Наличие обеих гаплогрупп в Европе означает, что рекомбинация между перевернутыми гаплотипами может привести к отсутствию одной из действующих копий гена, что приводит к врожденным дефектам.

Клиническая значимость  

Гиперфосфорилирование тау-белка (включения тау, pTau) может привести к самосборке клубок парных спиральных нитей и прямых нитей, которые участвуют в патогенезе болезни Альцгеймера, лобно-височной деменции, и других тауопатий.

Все шесть изоформ тау присутствуют в часто гиперфосфорилированном состоянии в парных спиральных нитях из головного мозга болезни Альцгеймера. Сообщалось, что при других нейродегенеративных заболеваниях происходит осаждение агрегатов, обогащенных определенными изоформами тау. При неправильном образовании этот иначе очень растворимый белок может образовывать чрезвычайно нерастворимые агрегаты, которые способствуют возникновению ряда нейродегенеративных заболеваний.

Недавние исследования показывают, что тау может высвобождаться внеклеточно с помощью механизма экзосомы при болезни Альцгеймера.

Экспрессия гена тау в разных регионах мозга человека коррелирует в гендерных различиях в проявлениях и риске развития болезней.

Некоторые аспекты того, как развиваются болезни, также указывают на то, что он имеет некоторое сходство с прионными белками.

Таупатии 

относятся к классу нейродегенеративных заболеваний, связанных с патологической агрегацией белка тау в нейрофибриллярных или глиофибриллярных клубочках в мозге человека. Танглы (фибрилы) образованы гиперфосфорилированием связанного с микротрубочками белка, известного как тау, заставляя его агрегировать в нерастворимой форме. (Эти агрегации гиперфосфорилированного тау-белка также называются спаренными спиральными нитями). Точный механизм образования клубок еще не полностью понят. Первичные тауопатии, то есть условия, в которых преобладают нейрофибриллярные клубочки (NFT), включают:

Первичная связанная с возрастом тауопатия - преобладающее старческое слабоумие с NFT, сходное с АД, но без бляшек. 

Хроническая травматическая энцефалопатия, включая слабоумие. 

Прогрессивный супрануклеарный паралич. 

Кортикобазальная дегенерация 

Фронтотемпоральная деменция и паркинсонизм, связанные с хромосомой 17

Лицико-болезнь Бодига (комплекс Паркинсона-деменции Гуама)

Ганглиоглиома и ганглиоцитома 

Meningioangiomatosis

Постэнцефалитический паркинсонизм 

Подострый склерозирующий панэнцефалит 

Помимо энцефалопатии свинца, клубневого склероза, нейродегенерации, связанной с пантотенат-киназой, и липофусциноза. Нейрофибриллярные клубочки были впервые описаны Алоисом Альцгеймером у одного из его пациентов, страдающих Болезнь Альцгеймера (AD), которая считается вторичной тауопатией. AD также классифицируется как амилоидоз из-за наличия старческих бляшек. 

Степень участия NFT в AD определяется этапами Braak. Этапы I и II Braak используются, когда участие NFT ограничивается главным образом трансэнторинальной областью мозга, этапами III и IV, когда также участвуют лимбические области, такие как гиппокамп, и V и VI, когда происходит обширное неокортикальное вовлечение. 

При болезни Пика и кортикобазальной дегенерации тау-белки депонируются как тела включения в набухшие или «вспученные» нейроны.

Аргирофильная болезнь зерна (AGD), другой тип деменции отмечена обилием аргирофильных зерен и спиральных тел при микроскопическом исследовании ткани головного мозга. Некоторые считают, что это болезнь Альцгеймера. Он может сосуществовать с другими тауопатиями, такими как прогрессирующий супрануклеарный паралич и кортикобазальная дегенерация, а также болезнь Пика.

Болезнь Хантингтона (HD): нейродегенеративное заболевание, вызванное расширением триглицеридов CAG в гену Хантингтона, является самой недавно описанной тауопатией (Fernandez-Nogales et al., Nat Med 2014). Дж. Дж. Лукас и его коллеги демонстрируют, что в мозгах с HD уровни tau увеличиваются, а баланс 4R / 3R изменяется. Кроме того, исследование Лукаса показывает внутриядерные нерастворимые отложения тау; эти «стержни Лукаса» также были обнаружены в мозгах с болезнью Альцгеймера.

Тауопатии часто перекрываются синуклеинопатиями, возможно, из-за взаимодействия между белками синуклеина и тау

Тауопатии не-Альцгеймерного типа иногда группируются вместе как «комплекс Пика» из-за их связи с лобно-височной деменцией или лобно-височной лобальной дегенерацией.

9.3. TAR ДНК-связывающий белок 43 (TDP-43)

TDP-43 является транскрипционным репрессором, который связывается с хромосомно интегрированной ДНК TAR и подавляет транскрипцию ВИЧ-1. Кроме того, этот белок регулирует альтернативное сплайсинг гена CFTR. В частности, TDP-43 является связующим фактором, связывающимс с интрон8 / экзоном9 соединением гена CFTR и с областью интрона2 / экзона 3 гена apoA-II. Подобный псевдоген присутствует на хромосоме 20. 

Было показано, что TDP-43 связывает как ДНК, так и РНК и имеет множественные функции в транскрипционной репрессии, до-мРНК-сплайсинге и трансляционной регуляции. Недавняя работа характеризовала сайты связывания транскриптома, показывающие, что тысячи РНК связаны TDP-43 в нейронах.

TDP-43 первоначально был идентифицирован как транскрипционный репрессор, который связывается с хромосомно-интегрированной ДНК-реакцией (TAR) и подавляет транскрипцию ВИЧ-1. Сообщалось также, что он регулирует альтернативное сплайсинг гена CFTR и гена apoA-II.

В спинальных моторных нейронах TDP-43 также был показан у людей как низкомолекулярный нейрофиламент (hNFL), связывающий мРНК. [9] Он также показал, что фактор активности нейрональной активности у дендритов нейронов гиппокампа предполагает возможные роли в регуляции устойчивости мРНК, транспорта и локального трансляции в нейронах. 

Недавно было продемонстрировано, что ионы цинка способны индуцировать агрегацию эндогенных TDP-43 в клетках. Более того, цинк может связываться с связывающим доменом РНК TDP-43 и индуцировать образование амилоидоподобных агрегатов in vitro.

Клиническое значение

Гиперфосфорилированная, убиквитинированная и расщепленная форма TDP-43, известная как патологическая TDP43, является основным белком заболевания в ubiquitin-положительном, тау- и альфа-синуклеин-отрицательной лобно-мембранной деменции (FTLD-TDP, ранее называемом FTLD -U) и в амиотрофическом боковом склерозе (ALS). Повышенные уровни белка TDP-43 также были идентифицированы у людей с диагнозом хроническая травматическая энцефалопатия, состояние, которое часто имитирует ALS, и которое было связано с спортсменами, которые испытали множественные сотрясения мозга и другие виды травм головы. Аномалии TDP-43 также встречаются в важном подмножестве пациентов с болезнью Альцгеймера, что коррелирует с клиническими и невропатологическими признаками.
ВИЧ-1, возбудитель синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД), содержит геном РНК, который продуцирует хромосомно-интегрированную ДНК во время репликативного цикла. Активация экспрессии гена ВИЧ-1 трансактиватором «Tat» зависит от регуляционного элемента РНК (TAR), расположенного «вниз по течению» (то есть для последующего транскрибирования в более поздний момент времени) сайта инициации транскрипции. 
Мутации в гене TARDBP связаны с нейродегенеративными нарушениями, включая лобно-височно-лобовую дегенерацию и боковой амиотрофический склероз (ALS). В частности, мутанты TDP-43 M337V и Q331K изучаются для своих ролей в ALS. Цитоплазматическая патология TDP-43 является доминирующей гистопатологической особенностью многосистемной протеопатии. N-концевой домен, который в значительной степени способствует агрегации С-концевой области, имеет новую структуру с двумя отрицательно заряженными петлями.

10. Белки нейронов - потенциальные маркеры повреждения

Лактат дегидрогеназа и креатин киназа в диагностике заболеваний мозга имеют больше историческое значение. 

Критерии Бакая и Уорда* для идеальных характеристик биомаркеров мозговых травм

Обнаружение и лабораторные характеристики

Высокая специфичность для ткани головного мозга

Высокая чувствительность к травме головного мозга

Быстро появляются в сыворотке

Получите надежные анализы для немедленного анализа

Патофизиологические характеристики и клиническое применение

Освобождаются только после необратимого разрушения мозговой ткани

Освобождаться во временной последовательности с травмой

Имеют низкую возрастную и половую изменчивость

Имеют клиническую значимость

* - Bakay R, Ward A. Enzymatic changes in serum and cerebrospinal fluid in neurological injury. J Neurosurg 1983;58:27–37.

10.1. Белок S100B

S100 кальций-связывающий белок B (S100B) является белком семейства белков S-100. 

S100 белки локализуются в цитоплазме и ядре широкого диапазона клеток и участвуют в регуляции ряда клеточных процессов, таких как прогрессия и дифференцировка клеточного цикла. Гены S100 включают по меньшей мере 13 членов, которые расположены как кластер на хромосоме 1q21; однако этот ген находится в 21q22.3.

S100B является глиальным и выделяется в основном астроцитами, но не все астроциты экспрессируют S100B. Было показано, что S100B высвобождается только подтипом зрелых астроцитов, которые находятся в кровеносных сосудах и клетками, экспрессирующими NG2 [5]. 

Этот белок может функционировать в расширении нейритов, пролиферации клеток меланомы, стимуляции флюсов Ca2 +, ингибировании PKC-опосредованного фосфорилирования, астроцитоза и аксональной пролиферации и ингибировании сборки микротрубочек. В развивающейся ЦНС он действует как нейротрофический фактор и белок выживаемости нейронов. Во взрослом организме его обычно повышают из-за повреждения нервной системы, что делает его потенциальным клиническим маркером.

S100B секретируется астроцитами или может выходить из поврежденных клеток во внеклеточное пространство или кровоток. Уровни сыворотки S100B увеличиваются у пациентов во время острой фазы повреждения головного мозга. За последнее десятилетие S100B стал кандидатным периферическим биомаркером проницаемости гематоэнцефалического барьера (ВВВ) и повреждения ЦНС. Повышенные уровни S100B точно отражают наличие невропатологических состояний, включая травму головы или нейродегенеративные заболевания. Нормальные уровни S100B надежно исключают основную патологию ЦНС. Его потенциальное клиническое применение в процессе принятия терапевтических решений подтверждается обширной литературой, подтверждающей вариации уровней сыворотки 100B со стандартными модальностями для прогнозирования степени повреждения ЦНС: изменения в нейровизуализации, цереброспинальном давлении и других молекулярных маркерах мозга (специфичные для нейронов энолаза и глиальный фибриллярный кислый белок). Однако, что более важно, уровни S100B, как сообщается, повышаются прежде любых обнаруживаемых изменений внутримозгового давления, нейровизуализации и результатов неврологического обследования. 

Таким образом, основным преимуществом использования S100B является то, что повышение уровня сыворотки или CSF представляет собой чувствительный индикатор для определения повреждения ЦНС на молекулярном уровне до того, как проявятся грубые изменения, что позволит своевременно выполнить важнейшее медицинское вмешательство до необратимого повреждения. 

Уровни сыворотки S100B повышаются до судорог, что указывает на то, что утечка через ГЭБ может быть ранним событием в развитии приступов. Чрезвычайно важным применением сывороточного тестирования S100B является выбор пациентов с незначительной травмой головы, которые не нуждаются в дальнейшей нейрорадиологической оценке, поскольку исследования, сравнивающие КТ и уровни S100B, продемонстрировали, что значения S100B ниже 0,12 нг/мл связаны с низким риском явных неврологических изменений (таких как внутричерепное кровоизлияние или опухоль головного мозга) или значительных клинических осложнений. Отличное отрицательное предсказательное значение S100B в нескольких неврологических условиях связано с тем, что уровни S100B в сыворотке отражают изменения проницаемости гематоэнцефалического барьера даже в отсутствие повреждения нейронов. Кроме того, S100B, который также присутствует в человеческих меланоцитах, является надежным маркером злокачественности меланомы как в биоптической ткани, так и в сыворотке.

S-100β был признан «многообещающим, несобственничающим биомаркером мозговых травм» 9 и даже был предложен как «CRP мозга» [19]. Он был впервые описан в 1965 году, название S-100β было получено из характеристики белка; он растворяется на 100% в насыщенном сульфате аммония при нейтральном рН.20 Три типа белков S-100 образуются из вариантов двух разных субъединиц α и β. Типы, обнаруженные преимущественно в цитозоле глиальных клеток ЦНС, обычно называются белками S-100β. Они имеют пренебрежимо малые уровни концентрации в других клетках и метаболизируются почкой перед экскрецией в моче. Недавний обзор в 2013 году показал, что S-100β может различать потерпевшего и не пострадавшего пациента21, а в нескольких исследованиях были сопоставлены уровни S-100β как с тяжести травмы, так и с результатом после TBI.9. 22-25 Образцы сыворотки S- Было обнаружено, что 100β точно прогнозируют острую смертность, тогда как уровни CSF связаны с результатами и общей смертностью26. Это можно объяснить выражением S-100β в экстракраниальных тканях, таких как адипоциты или хондроциты, что приводит к увеличению уровней, которые наблюдаются в пациенты с политравмой без повреждения головного мозга.26 Хотя исследования показали, что S-100β может быть полезен после тяжелой травмы, доказательства умеренной травмы менее убедительны.24 27 Сыворотка S-100β может использоваться в качестве маркера гематоэнцефалического барьера (BBB ) и может быть «выгодно сравним» с фактором CSF-сывороточного альбумина, золотым стандартом для оценки проницаемости ВВВ.28. Уровни S-100β поэтому остаются зависимыми от целостности ВВВ и уровни плазмы могут плохо коррелировать с уровнями внутри самого мозга.29 Это делает S-100β менее надежным в незначительном TBI, где наблюдается более низкий уровень нарушения BBB30. Недостатком S-100β является его короткий период полувыведения; только самый тяжелый ТБИ будет иметь повышенный уровень за час после травмы, и поэтому его использование для измерений в качестве показателя продолжающихся процессов заболевания ограничено31.

10.2. Нейрон-специфическая энолаза

Энолазы представляют собой гликолитические ферменты, содержащие три различные субъединицы (α, β, γ), первоначально описанные у четырех разных видов животных в 1960-х годах.20 Две наиболее стабильные формы представляют собой изоформы γγ и αγ, которые называются нейроноспецифической енолазой (NSE ) из-за того, что они специфичны для цитоплазмы нейронов, периферической нейроэндокринной ткани и некоторых опухолей. Потенциальная ценность NSE очевидна, поскольку ее действие напрямую связано с нейронной активностью, а не с глиальными или шванновскими клетками [8]. Однако, хотя есть примеры использования NSE в качестве автономного биомаркера 32, роль NSE в основном признается в сочетании с дополнительными маркерами.21 33 Комбинация S-100β с NSE значительно улучшало качество раннего прогноза пациентов с легкой черепно-мозговой травмой 34 При тяжелой черепно-мозговой травме повышенная активность NSE в спиномозговой жидкости отмечалась до 3 дней после травмы. 35 NSE белки также могут быть обнаружены в эритроцитах и ​​тромбоцитах 9, что делает процесс гемолиза значительным источником перекрестного загрязнения 36. Еще одним недостатком NSE является его медленное устранение из плазмы, приводящее к трудностям в разграничении первичных и вторичных повреждений мозга 26 Это затрудняет интерпретацию изменений этого параметра, так как не отражает «патологические процессы в реальном времени».

10.3. Глиальный фибриллярный кислый белок

Глиальный фибриллярный кислый белок (GFAP) также встречается в глиальных клетках ЦНС, Этот нитевидный белок, впервые был описан Eng в 1971 году.[38]. О полезности определения GFAP как индикатора патологии ЦНС сообщается при церебральном инфаркте, энцефалопатиях различного генеза и травматическом повреждении мозга.8 Этот биомаркер позволяет дифференцировать тяжесть повреждения мозга аналогично системе скоринга Marshall для КТ-сканирования, а также он информативен у пациентов с повышенным внутричерепным давлением или редуцированной перфузией головного мозга.22 Уровни GFAP выше у пациентов с такими локальными повреждениями, как опухоли абсцессы, по сравнению с диффузным повреждением, 39, Определение GFAP, возможно, является избыточной характеристикой в больницах, где КТ-сканеры легко доступны, но могут иметь потенциальную ценность на догоспитальном этапе. Исследования показали, что GFAP является лучшим предиктором тяжелой инвалидности и вегетативных состояний по сравнению с предсказанием хороших результатов22-40, и было установлено, что он эффективно прогнозирует смерть через 6 месяцев39. До сих пор GFAP демонстрирует хороший потенциал для прогнозирования результата после тяжелых травм, но отсутствуют исследования при умеренных и легких травмах9.

11. Белок S100B

S100 кальций-связывающий белок B (S100B) является белком семейства белков S-100. 

S100 белки локализуются в цитоплазме и ядре широкого диапазона клеток и участвуют в регуляции ряда клеточных процессов, таких как прогрессия и дифференцировка клеточного цикла. Гены S100 включают по меньшей мере 13 членов, которые расположены как кластер на хромосоме 1q21; однако этот ген находится в 21q22.3.

S100B является глиальным и выделяется в основном астроцитами, но не все астроциты экспрессируют S100B. Было показано, что S100B высвобождается только подтипом зрелых астроцитов, которые находятся в кровеносных сосудах и клетками, экспрессирующими NG2 [5]. 

Этот белок может функционировать в расширении нейритов, пролиферации клеток меланомы, стимуляции флюсов Ca2 +, ингибировании PKC-опосредованного фосфорилирования, астроцитоза и аксональной пролиферации и ингибировании сборки микротрубочек. В развивающейся ЦНС он действует как нейротрофический фактор и белок выживаемости нейронов. Во взрослом организме его обычно повышают из-за повреждения нервной системы, что делает его потенциальным клиническим маркером.

S100B секретируется астроцитами или может разливаться из поврежденных клеток и вводить внеклеточное пространство или кровоток. Уровни сыворотки S100B увеличиваются у пациентов во время острой фазы повреждения головного мозга. За последнее десятилетие S100B стал кандидатным периферическим биомаркером проницаемости гематоэнцефалического барьера (ВВВ) и повреждения ЦНС. Повышенные уровни S100B точно отражают наличие невропатологических состояний, включая травматическую травму головы или нейродегенеративные заболевания. Нормальные уровни S100B надежно исключают основную патологию ЦНС. Его потенциальное клиническое применение в процессе принятия терапевтических решений подтверждается обширной литературой, подтверждающей вариации уровней сыворотки 100B со стандартными модальностями для прогнозирования степени повреждения ЦНС: изменения в нейровизуализации, цереброспинальном давлении и других молекулярных маркерах мозга (специфичные для нейронов энолаза и глиальный фибриллярный кислый белок). Однако, что более важно, уровни S100B, как сообщается, повышаются до любых обнаруживаемых изменений внутримозгового давления, нейровизуализации и результатов неврологического обследования. Таким образом, основным преимуществом использования S100B является то, что повышение уровня сыворотки или CSF представляет собой чувствительную меру для определения повреждения ЦНС на молекулярном уровне до того, как будут развиты грубые изменения, что позволит своевременно выполнить важнейшее медицинское вмешательство до необратимого повреждения. Уровни сыворотки S100B повышаются до судорог, что указывает на то, что утечка ВВВ может быть ранним событием в развитии приступов. [8] Чрезвычайно важным применением сывороточного тестирования S100B является выбор пациентов с незначительной травмой головы, которые не нуждаются в дальнейшей нейрорадиологической оценке, поскольку исследования, сравнивающие КТ и уровни S100B, продемонстрировали, что значения S100B ниже 0,12 нг / мл связаны с низким риск явных нейрорадиологических изменений (таких как внутричерепное кровоизлияние или опухоль головного мозга) или значительные клинические осложнения [9]. Отличное отрицательное предсказательное значение S100B в нескольких неврологических условиях связано с тем, что уровни S100B в сыворотке отражают изменения проницаемости гематоэнцефалического барьера даже в отсутствие повреждения нейронов [10]. [11] Кроме того, S100B, который также присутствует в человеческих меланоцитах, является надежным маркером злокачественности меланомы как в биоптической ткани, так и в сыворотке [12]. [13]

12. Белок S100B

S100 кальций-связывающий белок B (S100B) является белком семейства белков S-100. 

S100 белки локализуются в цитоплазме и ядре широкого диапазона клеток и участвуют в регуляции ряда клеточных процессов, таких как прогрессия и дифференцировка клеточного цикла. Гены S100 включают по меньшей мере 13 членов, которые расположены как кластер на хромосоме 1q21; однако этот ген находится в 21q22.3.

S100B является глиальным и выделяется в основном астроцитами, но не все астроциты экспрессируют S100B. Было показано, что S100B высвобождается только подтипом зрелых астроцитов, которые находятся в кровеносных сосудах и клетками, экспрессирующими NG2 [5]. 

Этот белок может функционировать в расширении нейритов, пролиферации клеток меланомы, стимуляции флюсов Ca2 +, ингибировании PKC-опосредованного фосфорилирования, астроцитоза и аксональной пролиферации и ингибировании сборки микротрубочек. В развивающейся ЦНС он действует как нейротрофический фактор и белок выживаемости нейронов. Во взрослом организме его обычно повышают из-за повреждения нервной системы, что делает его потенциальным клиническим маркером.

S100B секретируется астроцитами или может разливаться из поврежденных клеток и вводить внеклеточное пространство или кровоток. Уровни сыворотки S100B увеличиваются у пациентов во время острой фазы повреждения головного мозга. За последнее десятилетие S100B стал кандидатным периферическим биомаркером проницаемости гематоэнцефалического барьера (ВВВ) и повреждения ЦНС. Повышенные уровни S100B точно отражают наличие невропатологических состояний, включая травматическую травму головы или нейродегенеративные заболевания. Нормальные уровни S100B надежно исключают основную патологию ЦНС. Его потенциальное клиническое применение в процессе принятия терапевтических решений подтверждается обширной литературой, подтверждающей вариации уровней сыворотки 100B со стандартными модальностями для прогнозирования степени повреждения ЦНС: изменения в нейровизуализации, цереброспинальном давлении и других молекулярных маркерах мозга (специфичные для нейронов энолаза и глиальный фибриллярный кислый белок). Однако, что более важно, уровни S100B, как сообщается, повышаются до любых обнаруживаемых изменений внутримозгового давления, нейровизуализации и результатов неврологического обследования. Таким образом, основным преимуществом использования S100B является то, что повышение уровня сыворотки или CSF представляет собой чувствительную меру для определения повреждения ЦНС на молекулярном уровне до того, как будут развиты грубые изменения, что позволит своевременно выполнить важнейшее медицинское вмешательство до необратимого повреждения. Уровни сыворотки S100B повышаются до судорог, что указывает на то, что утечка ВВВ может быть ранним событием в развитии приступов. [8] Чрезвычайно важным применением сывороточного тестирования S100B является выбор пациентов с незначительной травмой головы, которые не нуждаются в дальнейшей нейрорадиологической оценке, поскольку исследования, сравнивающие КТ и уровни S100B, продемонстрировали, что значения S100B ниже 0,12 нг / мл связаны с низким риск явных нейрорадиологических изменений (таких как внутричерепное кровоизлияние или опухоль головного мозга) или значительные клинические осложнения [9]. Отличное отрицательное предсказательное значение S100B в нескольких неврологических условиях связано с тем, что уровни S100B в сыворотке отражают изменения проницаемости гематоэнцефалического барьера даже в отсутствие повреждения нейронов [10]. [11] Кроме того, S100B, который также присутствует в человеческих меланоцитах, является надежным маркером злокачественности меланомы как в биоптической ткани, так и в сыворотке [12]. [13]

13. Белок S100B

S100 кальций-связывающий белок B (S100B) является белком семейства белков S-100. 

S100 белки локализуются в цитоплазме и ядре широкого диапазона клеток и участвуют в регуляции ряда клеточных процессов, таких как прогрессия и дифференцировка клеточного цикла. Гены S100 включают по меньшей мере 13 членов, которые расположены как кластер на хромосоме 1q21; однако этот ген находится в 21q22.3.

S100B является глиальным и выделяется в основном астроцитами, но не все астроциты экспрессируют S100B. Было показано, что S100B высвобождается только подтипом зрелых астроцитов, которые находятся в кровеносных сосудах и клетками, экспрессирующими NG2 [5]. 

Этот белок может функционировать в расширении нейритов, пролиферации клеток меланомы, стимуляции флюсов Ca2 +, ингибировании PKC-опосредованного фосфорилирования, астроцитоза и аксональной пролиферации и ингибировании сборки микротрубочек. В развивающейся ЦНС он действует как нейротрофический фактор и белок выживаемости нейронов. Во взрослом организме его обычно повышают из-за повреждения нервной системы, что делает его потенциальным клиническим маркером.

S100B секретируется астроцитами или может разливаться из поврежденных клеток и вводить внеклеточное пространство или кровоток. Уровни сыворотки S100B увеличиваются у пациентов во время острой фазы повреждения головного мозга. За последнее десятилетие S100B стал кандидатным периферическим биомаркером проницаемости гематоэнцефалического барьера (ВВВ) и повреждения ЦНС. Повышенные уровни S100B точно отражают наличие невропатологических состояний, включая травматическую травму головы или нейродегенеративные заболевания. Нормальные уровни S100B надежно исключают основную патологию ЦНС. Его потенциальное клиническое применение в процессе принятия терапевтических решений подтверждается обширной литературой, подтверждающей вариации уровней сыворотки 100B со стандартными модальностями для прогнозирования степени повреждения ЦНС: изменения в нейровизуализации, цереброспинальном давлении и других молекулярных маркерах мозга (специфичные для нейронов энолаза и глиальный фибриллярный кислый белок). Однако, что более важно, уровни S100B, как сообщается, повышаются до любых обнаруживаемых изменений внутримозгового давления, нейровизуализации и результатов неврологического обследования. Таким образом, основным преимуществом использования S100B является то, что повышение уровня сыворотки или CSF представляет собой чувствительную меру для определения повреждения ЦНС на молекулярном уровне до того, как будут развиты грубые изменения, что позволит своевременно выполнить важнейшее медицинское вмешательство до необратимого повреждения. Уровни сыворотки S100B повышаются до судорог, что указывает на то, что утечка ВВВ может быть ранним событием в развитии приступов. [8] Чрезвычайно важным применением сывороточного тестирования S100B является выбор пациентов с незначительной травмой головы, которые не нуждаются в дальнейшей нейрорадиологической оценке, поскольку исследования, сравнивающие КТ и уровни S100B, продемонстрировали, что значения S100B ниже 0,12 нг / мл связаны с низким риск явных нейрорадиологических изменений (таких как внутричерепное кровоизлияние или опухоль головного мозга) или значительные клинические осложнения [9]. Отличное отрицательное предсказательное значение S100B в нескольких неврологических условиях связано с тем, что уровни S100B в сыворотке отражают изменения проницаемости гематоэнцефалического барьера даже в отсутствие повреждения нейронов [10]. [11] Кроме того, S100B, который также присутствует в человеческих меланоцитах, является надежным маркером злокачественности меланомы как в биоптической ткани, так и в сыворотке [12]. [13]

14. Некоторые гипотезы патогенеза нейродегенеративных болезней

Сходство морфологических изменений при различных нейро-дегенеративных заболеваниях (НДЗ) отражает общие патогенетические или этиологические факторы, но, возможно, связано лишь с ограниченностью набора гистологических изменений в клетках нервной системы при различных патологических процессах. Значимость патоморфологического подхода к классификации нейродегенеративных заболеваний ограничена его посмертным характером. В связи с этим перспективными представляются поиски прижизненных маркеров тех или иных нозологических форм. Одно из направлений этих поисков связано с применением методов функциональной нейровизуализации (однофотонной эмиссионной компьютерной томографии, позитронно-эмиссионной томографии), другое — с поиском молекулярно-генетических маркеров

Интенсивные молекулярно-генетические исследования, ведущиеся в последние годы, позволяют надеяться на разработку молекулярно-генетической классификации экстрапирамидных заболеваний. Однако следует с сожалением отметить, что число заболеваний, выявление генетических маркеров которых доступно в широкой практике, в настьоящее время крайне ограничено. Важно подчеркнуть, что границы некоторых нозологических форм, даже имеющих патоморфологические (но не генетические!) маркеры, остаются условными. 

Например, современный уровень знаний не позволяет окончательно ответить на вопросы: 

•  является ли болезнь Паркинсона единой нозологической единицей или включает в себя несколько клинически схожих, но патогенетически отличных друг от друга болезней; 
  
•  является ли деменция с тельцами Леви самостоятельной нозологической единицей и каковы ее нозологические взаимоотношения с болезнью Паркинсона и болезнью Альцгеймера;  

Этиология и некоторые вопросы патогенеза НДЗ остаются неясными. В основе развития этих заболеваний лежит нарушение метаболизма и изменение конформации клеточных белков с их последующим накоплением и агрегацией в определенных группах нейронов. Эта особенность позволила отнести НДЗ к группе конформационных болезней. Известны два белка, изменяющих структуру при НДЗ: альфа-синуклеин и тау-протеин. В соответствии с этим все НДЗ делят на два подтипа: синуклеинопатии и таупатии. Альфа-синуклеин в норме присутствует в пресинаптических терминалях головного мозга. При НДЗ данный белок накапливается и формирует внутри глиальных клеток нитевидные структуры диаметром 20—40 нм. Тау-протеин представляет собой растворимый низкомолекулярный белок, играющий важную роль в процессе роста аксона и его функционировании. При НДЗ обнаруживаются его патологические формы, образующие нити, преобладающие в телах нейронов и аксонов. Причины агрегации данных белков могут как носить генетически детерминированный характер, так и быть связаны с каскадом патологических клеточных биохимических процессов: избыточного фосфорилирования, гликозилирования, активизации перекисного окисления липидов.

В настоящее время большинство исследователей придерживаются глутаматэргической теории нейродегенеративного процесса, предложенной в 90-е годы XX в. Согласно этой теории универсальным механизмом развития всех НДЗ является эксайтотоксичность, под которой понимают повреждение и гибель нейронов в результате избыточной активации постсинаптических NMDA (N-метил-D-аспартат) рецепторов. 

Другая гипотеза объясняет изменения конформации белков O-GlcN ацилированием. Протеостаз необходим в мозге млекопитающих, где постмитотические клетки должны функционировать в течение десятилетий для поддержания синаптических контактов и памяти. Мозг зависит от глюкозы и других метаболитов для правильной функции и избавлен от метаболического дефицита даже во время голодания. Модификация O-GlcNAc чрезвычайно распространена в мозге млекопитающих и связана с протеопатиями, включая нейродегенеративные заболевания, такие как болезни Альцгеймера, Паркинсона и Хантингтона. Модели C. elegans, Drosophila и мыши, содержащие аллели O-GlcNAc transferase и O-GlcNAcase-нокаут, помогли определить роль O-GlcNAc в развитии, а также возрастное нейродегенеративное заболевание. Эти ферменты добавляют и удаляют один моносахарид из белковых сериновых и треониновых остатков соответственно. Блокировка цикла O-GlcNAc вредит развитию мозга млекопитающих и препятствует нейрогенезу, нейронной миграции и протеостазу. Выводы в модельных системах C. elegans и Drosophila показывают, что динамический оборот O-GlcNAc имеет решающее значение для поддержания уровней ключевых регуляторов транскрипции, ответственных за нейроразвитие. Кроме того, пути аутофагии и протеасомальной деградации зависят от транскрипционной сети, которая также зависит от цикла O-GlcNAc. Как и система контроля качества в эндоплазматическом ретикулуме, который использует «таймер маннозы» для контроля сгибания белка, мы предлагаем, чтобы цитоплазматический протеостаз полагался на «таймер O-GlcNAc», чтобы помочь регулировать продолжительность жизни и судьбу ядерных и цитоплазматических белков. O-GlcNAc-зависимые изменения развития влияют на метаболизм и рост развивающегося мышиного эмбриона и сохраняются во взрослую жизнь. Мозговые селективные мышиные мышиные модели станут важным инструментом для понимания роли O-GlcNAc в физиологии мозга и его восприимчивости к нейродегенеративной патологии.

В развитии каждого конкретного НДЗ играют роль определенные триггеры, к числу которых относятся недостаточность убиквитин-протеасомной системы клетки, дефекты шаперонной защиты, оксидативный стресс, апоптоз и др. При НДЗ страдают преимущественно нейроны и глиальные клетки базальных ганглиев и стволовых структур, вырабатывающие ацетилхолин, дофамин, серотонин. Недостаточность отдельных нейромедиаторов определяет клиническую картину НДЗ.

14.1. Патогенез болезни Альцгеймера

Роль бета амилоида в болезни Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера — это одно из наиболее распространённых нейродегенеративных заболеваний пожилого возраста. В настоящее время не существует лекарств, способных замедлить развитие болезни, как не существует и полного понимания причин болезни. В рамках наиболее распространённой амилоидной гипотезы считается, что важную роль в запуске необратимых изменений в мозге пациента играет пептид Aβ42. Эта форма способна образовывать олигомеры и нерастворимые скопления значительного числа монопептидов в структуре бета-складки, которые получили название амилоидных бляшек. В первоначальном варианте амилоидной гипотезы, предложенной в начале 1990-х годов Харди и Хиггинсом, предполагалось, что амилоидные бляшки вызывают патологические изменения в мозге больного, которые проявляются в образовании нейрофибриллярных клубков, нарушении синаптической передачи, гибели нейронов и возникающей вследствие этого деменции[8]. По современным представлениям, Aβ42 запускает сложный комплекс процессов на биохимическом и клеточном уровнях, которые в конечном счёте приводят к нейродегенеративным изменениям в мозге[9].

В 2015 году в исследованиях британских медиков было установлено, что существует опасность заражения бета-амилоидами ятрогенным путём, то есть в ходе таких медицинских процедур, как, например, хирургические операции или инъекции. При вскрытии в мозговой ткани пациентов, умерших от болезни Крейтцфельдта — Якоба, были найдены бета-амилоидные бляшки. Возраст и генетический портрет части этих пациентов исключал самопроизвольное развитие бета-амилоидных патологий, поэтому исследователи с большой степенью вероятности назвали причиной амилоидного заболевания инъекции гормона роста, получавшегося из гипофиза умерших людей. Эти инъекции проводились в основном для коррекции отставания в росте у детей в период с 1958 по 1985 годы, пока не была установлена опасность заражения прионными заболеваниями. Если опасность заражения болезнью Альцгеймера при медицинских процедурах будет признана существенной, это повлечёт за собой серьёзные и потенциально чрезвычайно дорогостоящие изменения в регламенте обеззараживания медицинских инструментов. Бета-амилоиды имеют тенденцию «прилипать» к металлическим инструментам, и их надёжная дезинфекция от прионов потребует гораздо более жёстких условий, чем от бактерий и вирусов[10].

Тау-гипотеза болезни Альцгеймера 

В гипотезе тау говорится, что чрезмерное или аномальное фосфорилирование тау приводит к превращению нормального взрослого тау в PHF-тау (спаренная спиральная нить) и NFT (нейрофибриллярные клубочки). Тау-белок является высокорастворимым микротрубочковым белком (MAP) [10]. Через его изоформы и фосфорилирование тау-белок взаимодействует с тубулином для стабилизации сборки микротрубочек. Все шесть изоформ тау присутствуют в часто гиперфосфорилированном состоянии в парных спиральных нитях из AD. 

Мутации, которые изменяют функцию и изоформное выражение тау, приводят к гиперфосфорилированию. Процесс агрегации тау в отсутствие мутаций неизвестен, но может быть результатом увеличения фосфорилирования, действия протеазы или воздействия полианионов, таких как гликозаминогликаны [6]. Гиперфосфорилированный тау разбирает микротрубочки и секвестры нормального тау, MAP 1 (связанный с микротрубочками белок 1), MAP 2 и убиквитин в клубок PHF. Эта нерастворимая структура повреждает цитоплазматические функции и препятствует переносу аксонов, что может привести к гибели клеток [32].

14.2. Дегенерация аксонов и дендритов

Вырождение аксонов и дендритов является распространенным и ранним патологическим признаком многих нейродегенеративных нарушений, и считается, что он регулируется механизмами, отличными от тех, которые определяют смерть тела клетки. Уникальные структуры аксонов и дендритов (коллективные нейриты) могут быть особенно уязвимы для накопления белковых агрегатов и поврежденных органелл. Autophagy - это катаболический механизм, в котором клетки очищают белковые агрегаты и поврежденные органеллы. Базальная аутофагия происходит непрерывно как функция домашнего хозяйства и может быть резко расширена в ответ на стресс или травму. Новые данные свидетельствуют о том, что недостаточная или чрезмерная аутофагия способствует нейритной дегенерации.

Биогенез, созревание и динамический перенос аутофагосом и аутолисосом у здоровых и дегенерирующих аксонов. (a) При нормальных условиях аутофагосомы могут возникать на дистальных концах здоровых аксонов, подкисляться (созревать) и инициировать ретроградный перенос вдоль аксонов в зависимости от микротрубочек и комплекса dynein / dynactin. Зрелые аутофагосомы (аутолисосомы) переключаются на двунаправленную подвижность и инициируют протеолитический клиренс аутофагиальных субстратов. (b) При некоторых обстоятельсвах аутофагосомы индуцируются в большом количестве. В результате аутофагосомы/автолисосомы накапливаются в аксональных набуханиях или везикулах, связанных с белковыми агрегатами и нарушенным цитоскелетом.

Autophagy - это система самообваривания клеток, которая отвечает за очистку лизосомы долгоживущими белками и поврежденными органеллами. Для эволюции аутофагосомы (аутофагических вакуолей), созревания, заражения и очистки необходим ряд эволюционно консервативных продуктов генов, известных как белки Atg. Несколько функционально отличных групп отвечают за выполнение аутофагии, в том числе киназный комплекс Ulk1-Atg13-FIP200, комплекс III класса PI3K, содержащий основные белки Vps34, p150 и Beclin 1, липидсвязывающие гомогены Atg18, мультипролинный трансмембранный белок Atg9 , систему сопряжения Atg12 и ubiquitin-подобную систему конъюгации LC3. Примеры вышеописанных сигнальных молекул, которые регулируют аутофагическую активность, включают мишень млекопитающих рапамицина (mTOR), Ser/Thr киназу, которая предотвращает индукцию аутофагии через инактивацию Ulk1 и активированную AMP протеинкиназу (AMPK), кинетику, чувствительную к энергии, которая способствует аутофагии индуцируя активацию Ulk1. Фактически, фармакологическая индукция аутофагии может быть достигнута с использованием рапамицина, который ингибирует mTOR. Кроме того, комплекс III класса PI3K-Beclin 1 контролирует процесс зарождения фагофора, предшественника аутофагосомы. 3-метиладенин (3MA) или вортманнин, который ингибирует активность III класса PI3K, часто используется для блокирования аутофагии.

Новые данные демонстрируют критическую роль макроавтофагии (далее именуемой «аутофагия») в поддержании гомеостаза белка и органеллы в аксонах и защите аксонов. Дисфункциональная аутофагия наблюдалась при экспериментальной нейритной дегенерации как в первичных культурах нейронов, так и в моделях животных in vivo. Недостаточный аутофагический клиренс и, возможно, чрезмерная индукция аутофагии, характеризующаяся скоплением везикулярных отделений, связанных с аутофагами, также наблюдаются у дегенерирующих невритов образцов головного мозга у пациентов с несколькими нейродегенеративными заболеваниями, включая болезнь Альцгеймера (AD), болезнь Паркинсона (PD) и болезнь Хантингтона (HD). Растущее количество доказательств свидетельствует о незаменимой роли конститутивной аутофагии в предотвращении нейритной дегенерации, тогда как несбалансированная индукция аутофагии может способствовать нейритной дегенерации.

Связь аутофагии и разнообразных нейритических дегенеративных особенностей. Аутофагический процесс может быть задействован во множестве невритных дегенеративных признаков, включая терминальную дегенерацию (а), нейритическую ретракцию (а), синаптическую дисфункцию (б) и нейритическую опухоль (с). APP, белок-предшественник амилоида.

Предполагаемые молекулярные пути, связанные с аутофагиейной нейритной дегенерацией. Хотя основополагающий механизм связанной с аутофагией нейритной дегенерации все еще неуловим, несколько путей могут способствовать этому процессу: (i) Аутофагия действует как нижестоящая цель притока кальция после механического аксонного повреждения. Кальпаин может блокировать активацию аутофагии, опосредуя расщепление Atg5. (ii) MEK / ERK может действовать как сигналы восходящей линии аутофагической индукции. (iii) Несколько молекул, включая NIX, PINK1 и паркин, могут участвовать в митофагии. (iv) Аутофагия может также опосредовать клиренс расщепленной каспазы-3, отражающей перекрестный разговор между аутофагией и апоптозом при казни смерти. (v) Умеренная аутофагическая активация может способствовать выживанию нейритов, в то время как недостаточная или чрезмерно активная аутофагия приводит к нейритной дегенерации. ERK, внеклеточная сигнальная регулируемая протеинкиназа; LC3, связанная с микротрубочками белковая легкая цепь 3; MEK, митоген-активированная протеинкиназа / ERK-киназа; NIX, NIP3-подобный белок X; PINK1, фосфатаза и тензоин гомолог (PTEN) -индуцированная предполагаемая киназа 1.

14.3. Гликозилирование белков в патогенезе НДБ

Открытие белка O-GlcNAcylation относится к 1980-м годам, в котором Torres and Hart et al. описал новую односвязную N-ацетилглюкозамин (GlcNAc) -пептидную связь на поверхности клеток моноцитов (Torres and Hart, 1984). Позднее исследования определили его как добавление GlcNAc через O-связь на сериновых и треониновых остатках целевых белков (Torres and Hart, 1984; Haltiwangeret al., 1990). В отличие от классического O- и N-связанного гликозилирования, которое главным образом встречается у эндоплазматического ретикулума и резидентных белков Гольджи, O-GlcNAcylation обнаруживается на белках во всех основных отделениях клетки, включая мембраны, цитоплазму, митохондрии и ядро ​​(Varki et al., 2009). O-GlcNAcylation часто упоминается как чувствительный к питательным веществам путь, и эта чувствительность к питательным веществам объясняется уровнями биосинтетического пути гексозамина (HBP). Приблизительно 2-5% всей глюкозы, входящей в клетку, направляется в HBP для генерации UDPGlcNAc (Marshall et al., 1991). Однако эта оценка основана на культивируемых адипоцитах; следовательно, относительный поток глюкозы в HBP в сильно метаболических тканях, таких как мозг, неизвестен. Глютамин-фруктозо-6-фосфат амидотрансфераза (GFAT), которая превращает фруктозо-6-фосфат в глюкозамин-6-фосфат, является ферментом, ограничивающим скорость (HBP). GFAT является обратной связью, подавленной UDP-GlcNAc, основным конечным продуктом HBP. O-GlcNAcylation многих белков, следовательно, зависит от изменений уровней UDPGlcNAc (Marshall et al., 1991). Клетки млекопитающих, подвергнутые различным клеточным стрессам, включая окислительный, осмотический и химический стресс, проявляют повышенное глобальное O-GlcNAcylation (Zachara et al., 2004). Таким образом, O-GlcNAcylation является уникальным механизмом метаболической сигнализации, позволяющим клеткам обнаруживать и реагировать на стресс и тем самым влиять на выживаемость клеток. Однако могут ли изменения в этой посттрансляционной модификации способствовать гибели клеток или выживанию клеток в значительной степени зависит от клеточного контекста. В этом обзоре мы суммируем механизмы и регуляцию цикла O-GlcNAc, а также то, что известно о его участии в нейродегенеративных заболеваниях

Несмотря на обилие посттрансляционной модификации, OGlcNAcylation регулируется согласованным действием только двух ферментов O-GlcNAc transferase (OGT) и O-GlcNAcase (OGA) (Kreppel and Hart, 1999) (фиг.1). OGT катализирует добавление N-ацетилглюкозамина к целевым белкам (Haltiwanger et al., 1990) и высококонсервативно от C. elegans к людям, включая растения (Kreppel et al., 1997; Lubas et al., 1997). Хотя мРНК OGT повсеместно экспрессируется во всех тканях, самые высокие уровни мРНК OGT обнаруживаются в поджелудочной железе с последующим мозгом по сравнению с другими органами (Kreppel et al., 1997; Lubas et al., 1997; Shafi et al., 2000). Активность цитозолей OGT в головном мозге в 10 раз выше по сравнению с мышцами, жировой тканью, сердцем и печенью (Okuyama and Marshall, 2003). Ген Ogt локализован в Xq13, и его делеция у мышей вызывает эмбриональную летальность (Shafi et al., 2000). Parkinsoniandystonia (DYT3) была отображена в Х-хромосомную область, которая включает локус Ogt (Nemeth et al., 1999). Недавно сообщалось о редком типе гликозилирования, которое включает модификацию OGlcNAc внеклеточных белков, содержащих сложенные EGF-подобные домены, такие как Notch-рецепторы (Matsuura et al., 2008). Эта модификация O-GlcNAc катализируется отдельной изоформой OGT, эндоплазматической ретикулумом-резидентной O-GlcNAc-трансферазой, EOGT (Sakaidani et al., 2012).