Современные кардиомаркеры

В соответствии с приведенной схемой можно предложить следующую классификацию биохимических маркеров при сердечно-сосудистой патологии. А именно:

Биомаркеры дислипидемии и модификации липопротеидов

Провоспалительные маркеры

Маркеры нестабильности и повреждения атеросклеротической бляшки

Маркеры ишемии и некроза сердечной мышцы

Маркеры дисфункции миокарда

Маркеры тромбообразования и фибринолиза

Маркеры ремоделирования

На рис.3 представлены данные (1), характеризующие кинетику биомаркёров (миоглобин, СК, СК-МВ, ТnТ, ТnI) в зависимости от времени развития ОИМ. Эти дан­ные справедливы для "естественного" течения ИМ без применения тромболитической терапии, поскольку реперфузия существенно изменяет указанные параметры. Как вид­но, наиболее ранним биомаркёром ИМ является миоглобин. Его повышение в перифе­рическом кровотоке отмечается спустя 2.5-4.3 часа (в среднем - 3.3 часа) от начала ИМ. Через 15-39 часов содержание миоглобина возвращается к исходному уровню. Повыше­ние ТnT отмечается спустя 3.5-8.1 часа (в среднем - 5 часов), ТnI - соответственно 4-6.5 часов (4.5 часа). Среднее время максимального повышения ТnT приходится на 18 ча­сов, ТnI - на 19 часов. Таким образом, вопреки распространённому мнению, тропонины не являются ранними биомаркёрами ОИМ. В этой связи у рано обратившихся больных с подозреваемым острым коронарным синдромом, как правило, необходимо (при отрица­тельном первоначальном результате) повторное, по прошествии 6-12 часов наблюдения, определение тропонинов (9). Особенностью тропонинов является наличие необычайно длительного «диагностического окна»: при крупноочаговых ИМ обнаруживаемые концен­трации ТnI сохраняются на протяжении 5-7 дней, ТnT - до 14 дней. В этой связи необходима осторожность в клинической интерпретации давности ИМ, поскольку диагностический уровень тропонинов к данному моменту времени, может быть "момен­тальным снимком" события, по меньшей мере, 1-2-х недельной давности.

Диагностическая ценность биомаркёров ИМ определяется соотношением глав­ным образом 2-х характеристик - чувствительности и специфичности. М. Plebani с соавт. (12) в сравнительном аспекте исследовали чувствительность и специфичность миоглобина, СК, СК-МВ, ТnТ и ТnI в диагностике ОИМ спустя 3, 6 и 12 часов от развития заболевания (Таблица 1). Как видно, показатели чувствительности у тропонинов через 3 часа были примерно одинаковыми (в среднем 51-54%) и выгодно отличались от соот­ветствующего данных как у CК (31 %), так и в меньшей степени у CК-МВ_mass (46%). Наибо­лее высокую чувствительность к 3-му часу имел миоглобин - 69%. Спустя 6 часов от на­чала ИМ чувствительность ТnТ составляла 78%, ТnI - 81%, к 12 часам - 100% в обоих случаях. В то же время показатель чувствительности CК к 12 часам не превышал 88%. Специфичность среди исследованных биомаркёров была наиболее высокой у тропони­нов и наиболее низкой у миоглобина. Соотношение чувствительности и специфичности у тропонинов примерно соответствовало таковому CК-МВ.

Таблица 1

Чувствительность и специфичность биомаркёров инфаркта миокарда

На основании вышеизложенного достаточно обоснованной можно считать следующую стратегию исследования биомаркеров при ОКС. Это так называемый двойной тест с обязательным определением динамики кардиомаркеров. Целесообразным представляется неоднократное исследование миоглобина после приступа как чувствительного раннего маркера и более длительное до конца 1 суток исследование тропонинов.

Высокая специфичность тропонинов делает их особенно ценными в диагностике ИМ после электроимпульсной терапии, реанимационных мероприятий, хирургических вмешательств, поскольку СК в подобных ситуациях существенно «реагирует» на повреждение скелетных мышц.

Несмотря на высокую специфичность, определяемые уровни тропонинов могут обнаруживаться при ряде других заболеваний: дилатационных кардиомиопатиях, заболеваниях мышечной и центральной нервной системы, хронической почечной недостаточности, сепсисе, заболеваниях лёгких и эндокринной системы, ВИЧ-инфекции. Сообщается о повышении тропонинов среди больных с тяжелыми функциональными классами хронической сердечной недостаточности. Следует отметить, что в указанных ситуациях повышение тропонинов, как правило, существенно ниже показателей, характерных для коронарогенных некрозов. Эти факты могут быть связаны с различными причинами. Прежде всего, при любой тяжелой соматической патологии не исключена возможность некоронарогенных некрозов в миокарде. У больных хронической почечной недостаточностью одна из возможных причин повышения тропонинов может быть связана с реэкспрессией генов, синтезирующих кардиальный ТnТ в поперечно-полосатой мускулатуре (13). При этом следует обратить внимание, что у больных хронической почечной недостаточностью с обнаруживаемыми концентрациями ТnT в крови отмечается и гораздо худший прогноз. Подобная реэкспрессия кардиальных изоформ ТnТ в скелетных мышцах может иметь место и при мышечной дистрофии Дюшенна, полимиозите (14).

При оптимальных параметрах чувствительности, близкой к 100% специфичности всё же основное преимущество тропонинов в сравнении с другими биомаркёрами заключается в их способности отражать даже «микроскопические зоны миокардиального некроза» (1). Считается, что при использовании тропонинов (а не CК-МВ) ОИМ будет диагностироваться примерно у трети больных с НС. Повышение тропонинов при этом связано с развитием микронекрозов в миокарде вследствие эмболии мелких фрагментов пристеночного тромба в дистальные отделы коронарного русла. В литературе высказывается мнение, что некроз 1 г миокарда сопровождается повышенным уровнем тропонинов в крови. Вот почему тропонины при НС являются "суррогатными маркёрами" внутрикоронарного тромбоза. Увеличение их концентрации достаточно часто не сопровождается появлением признаков инфаркта на ЭКГ и расценивается как ИМ без подъема ST (NSTEMI).

До настоящего времени нет сведений о существовании какого-либо "безопасного уровня" повышения тропонинов; напротив, есть данные, что любое, даже незначительное их повышение несёт для больного дополнительный риск. В этой связи логичной является точка зрения экспертов Европейского общества кардиологов и Американской коллегии кардиологов (1), заключающаяся в том, что любое повышение уровней тропонинов при обострениях ИБС или при проведении интракоронарных вмешательств должно быть обозначено как "ИМ".

Какой же уровень тропонинов следует считать повышенным? Считается, что "патологическим" является любой уровень, превышающий 99 перцентиль значений, полученных для контрольной группы (норма устанавливается в каждой лаборатории). При этом достаточна даже однократная регистрация повышенного уровня тропонинов при их динамическом исследовании в течение первых 24 часов развития события, заставляю­щего подозревать ИМ (1).

В настоящее время в практике используются как методы количественного обнаружения опре­деления тропонинов, так и тест-системы для качественного экспресс- непо­средственно "у постели больного". В сравнительном аспекте основным достоинством методов определения ТnT является их стандартизованность, в то время как диагностические системы на ТnI отличаются друг от друга более, чем по 10 парамет­рам. В специально организованных исследованиях показана сопоставимая с методами количественного определения чувствительность подобных тест-систем. При применении методов экспресс-обнаружения тропонинов необходимо помнить, что положительный результат имеет место лишь при их уровне 0.1 нг/мл и выше. Более низкие концентра­ции при этом не выявляются. При чтении результатов на диагностических полосках не­обходим определённый опыт, трудно избежать определённого субъективизма в оценке результата. В этой связи для практики разработаны доступные анализаторы с количест­венной оценкой содержания тропонинов, снабжённые печатающим устройством. Наибо­лее точное количественное определение тропонинов обеспечивают иммунохемилюминисцентные методики, однако современный иммуноферментный анализ и иммунотурбидиметрическое определение в тест системах 4 поколения по чувствительности и воспроизводимости практически не уступают ему. Диагностически значимые уровни тропонинов могут варьировать в зависимости от метода определения. Значения 99-х персентилей для наборов основных производителей можно найти на сайте международной федерации клинической химии http://www.ifcc.org/PDF/IFCC%20C-SMCD_Troponin_Assays_Web_Site_101706.pdf.

При недоступности исследований сердечных тропонинов наилучшей альтерна­тивой является количественное определение СК-МВ, - считают эксперты Европейского общества кардиологов и Американской коллегии кардиологов (1). При этом диагноз ОИМ правомочен при регистрации повышенного (также выше 99 перцентили значений контрольной группы) уровня изофермента как минимум в 2-х последовательных изме­рениях, либо однократная регистрация уровня СК-МВ, в 2 раза превышающая нормаль­ные значения. Динамический характер изменений уровня биомаркеров обязателен при диагностике ОИМ.

При отсутствии возможности определения СК-МВ диагностическим уровнем СК считаются значения, превышающие нормальные уровни не менее, чем в 2 раза. При не­обходимости раннего диагноза ОИМ могут исследоваться миоглобин, изоформы СК-МВ.

Достаточно велико значение определения биомаркеров при диагностике рецидивирующего инфаркта миокарда, а так же для выявления повреждения миокарда при интракоронарных манипуляциях. При анализе данных при подозрении на рецидив инфаркта следует помнить, что вариабельность определения современных биомаркеров меньше 10%, и следовательно, о повреждении можно говорить в том случае, когда при повторном измерении произошло увеличение показателя больше чем на 20%.

Развитие ОИМ как осложнения интракоронарных манипуляций происходит в 2-х ситуациях: 1) ИМ как следствие развития интракоронарного тромба, 2) ИМ как следствие эмболии фрагментов бляшки, пристеночного тромба при осуществлении интракоронарных вмешательств. В первом случае, как правило, развивается типичная клиническая и электрокардиографическая картина ОИМ, формируется обширный ИМ. Во втором - развивается микроинфаркт, наиболее надежным методом диагностики которого являются биомаркёры.

Используя СК-МВ, рекомендуется придерживаться следующих критериев в диагностике ОИМ, как осложнения интракоронарных вмешательств (6). Динамическое исследование тропонинов и СК-МВ необходимо во всех случаях, когда имелись электрокардиографические, либо клинические признаки, заставлявшие подозревать ИМ; при развитии окклюзии в пораженном сосуде, либо в его значимых более мелких ответвлениях; при регистрации ангиографических признаков феномена "no-reflow". Повторное (двух-, трёхкратное) определение СК-МВ или тропонинов проводится в период 18-24 часов после выполнения процедуры. Уровень СК-МВ, более чем в 3 раза превышающий норму, позволяет диагностировать ОИМ (напомним, что для спонтанно развившегхя ИМ критерный уровень увеличения СК-МВ - более, чем в 2 раза). Более точным может быть определение соотношения уровней СК-МВ до и после интракоронарного вмешательства. Установлена следующая частота повышения СК-МВ (соотношения>1) после интракоронарных вмешательств: в 10-15% случаев после ангиопластики, в 15-20% после стентирования, в 25-30% после атерэктомии и более, чем в 25% при манипуляциях в венозных шунтах или у больных с протяженными стенозами (6).

Эксперты (6) отмечают отсутствие единой точки зрения на диагностику ОИМ, как осложнения интракоронарных вмешательств, в случаях с умеренным повышением СК-МВ (значения индекса более 1, но менее 3-х).

Комитет Европейского общества кардиологов и Американской коллегии кардиологов) рекомендуют считать правомочным диагноз ОИМ при повышении сердечных тропонинов (определение рекомендуют проводить в период 6-8 часов и через 24 часа) после интракоронарных манипуляций в 3-5 раз. В то же время в рекомендациях американских экспертов по чрезкожным коронарным вмешательствам указывается на недостаточность научной информации для рекомендаций по диагностике ИМ, как осложнения интракоронарных вмешательств, основанных только на исследовании тропонинов.

Можно заключить, что современная диагностика инфаркта миокарда должна обязательно включать определение специфических маркеров повреждения миокарда, а именно кардиотропонинов, СК-МВ и миоглобина. Наиболее информативным является определение количества кардиотропонинов в период 6-24 часа после приступа стенокардии. Результаты исследования могут быть использованы для определения рисков летального исхода, выбора оптимальной тактики ведения больных ИБС, эффективности проводимой терапии. Особо важным представляется определение кардиотропонинов в диагностике ОКС, рецидивов инфаркта миокарда, повреждений миокарда при хирургических манипуляциях на коронарных сосудах. Повышение уровня тропонинов крови является решающим для постановки диагноз инфаркт миокарда без повышения ST сегмента на ЭКГ (NSTEMI). Однако,

не смотря на многочисленные исследования и рекомендации по интерпретации результатов определения кардиомаркеров изучение их будет продолжаться.