Старение, воспаление и гликирование

1. Резюме

2. Вступление

Наше население стареет и живет дольше. Хотя средняя продолжительность жизни населения в Соединенных Штатах увеличивается, остаются серьезные последствия процесса старения. В среднем 1 смерть каждые 40 секунд связана с сердечно-сосудистыми заболеваниями (Mozaffarian et al., 2016 ). Распространенность сердечной недостаточности выше всего среди взрослого населения 65 лет и старше (Lakatta and Levy, 2003 ). Поскольку к 2035 году каждый четвертый, или 25% людей в Соединенных Штатах будет старше 65 лет, эти статистические данные подчеркивают тот факт, что в этот период следует ожидать значительного увеличения частоты сердечной недостаточности (Lakatta and Sollott , 2002 г.). Клинические и экспериментальные данные свидетельствуют о том, что естественное старение увеличивает неотъемлемый риск развития сердечно-сосудистых осложнений, таких как жесткость артерий, атеросклероз и гипертония, которые в конечном итоге могут привести к инфаркту миокарда, инсульту и сердечной недостаточности (Safar et al., 2003 ; Izzo) , 2004 ; Sethi et al., 2014 ). Следовательно, понимание основных механизмов может помочь в открытии новых терапевтических подходов к сдерживанию патологического старения сосудов.

Изменения компонентов крупных артерий в связи с возрастом описаны у людей и животных (Spinetti et al., 2004 ; Pepe and Lakatta, 2005 ). Ремоделирование кровеносных сосудов, связанное с возрастом, включает такие особенности, как расширение просвета, утолщение интимы и медиальной части, изменения внеклеточного матрикса (ВКМ) и повышенную жесткость (Gaballa et al., 1998 ). Помимо этих структурных изменений, другие механизмы способствуют общим последствиям старения для артериальной стенки, включая такие явления, как воспаление, эндотелиальная дисфункция и окислительный стресс (Xu et al., 2003). Фибробласты и гладкомышечные клетки (SMC) способствуют старению сосудистой сети, отчасти за счет увеличения ECM; макрофаги способствуют увеличению воспалительных факторов, которые имеют широкий спектр возможных последствий, таких как повышенная проницаемость сосудов и усиление прокоагулянтного состояния (Sprague and Khalil, 2009 ; Strait and Lakatta, 2012 ). Эти патобиологические явления отрицательно влияют на стенку сосуда и все ее компоненты (Najjar et al., 2005 ; Greenwald, 2007 ), потенциально способствуя старению артерий.

Было показано, что стареющая артериальная стенка человека обнаруживает более провоспалительную сигнатуру с повышенной экспрессией и активностью матриксных металлопротеиназ (ММП) и хемокинов (Wang et al., 2007 ). Во главе этих соображений стоит влияние сопутствующих заболеваний при старении, которые могут увеличивать выработку медиаторов воспаления и усугублять влияние старения артерий, примеры которого включают сахарный диабет (типы 1 или 2 или более редкие формы диабета); хроническое заболевание почек; и хронические иммунные / воспалительные расстройства.

3. Возрастные изменения и продукты продвинутого гликирования (AGE)

Конечные продукты продвинутого гликирования (AGE) представляют собой разнообразную группу макромолекул, и на сегодняшний день описано по крайней мере 20 различных конкретных AGE. К основным группам AGE относятся карбоксиметиллизин (CML), карбоксиэтиллизин (CEL), пентозидин, глюкозепан, димер метилглиоксаля лизина, димер глиоксаля и лизин амид гликолевой кислоты (Henning and Glomb, 2016 ). AGE образуются на протяжении всей жизни в процессе неферментативного гликирования белков и липидов, и этот процесс ускоряется при гипергликемии, окислительном стрессе, старении, прогрессирующем заболевании почек и воспалении (Daffu et al., 2013 ; Singh et al., 2014 ; Baig et al., 2017). Люди и животные также подвергаются воздействию экзогенных источников AGE, поступающих через пищевые AGE и табачные изделия (Luevano-Contreras and Chapman-Novakofski, 2010 ; Uribarri et al., 2015 ). Было показано, что ограничение потребления AGE с пищей может увеличить продолжительность жизни животных (Cai et al., 2002 ; Luevano-Contreras and Chapman-Novakofski, 2010 ).

AGE накапливаются в стареющих тканях и на уязвимых белках плазмы. Более высокие уровни циркулирующих AGE связаны с хроническими заболеваниями у стареющих людей (Semba et al., 2015 ). Накопление AGE увеличивается и ускоряется у субъектов с гипертонией (McNulty et al., 2007 ), а также связано с диабетом (Soulis et al., 1997 ; Yan et al., 2003 ). Фактически, пожилые люди, даже будучи здоровыми, могут иметь более высокое накопление AGE по сравнению с более молодыми людьми с диабетом и его осложнениями, что подчеркивает, что производство и накопление AGE сопровождает нормальный процесс старения (Hadi and Suwaidi, 2007). Следовательно, множество факторов, таких как скорость накопления лиганда AGE, абсолютная концентрация лиганда и индивидуальная восприимчивость к образованию AGE, могут быть важны при определении индивидуального бремени AGE.

AGE изменяют коллаген и эластин в сосудистой стенке (Meerwaldt et al., 2004 ); из-за пониженного оборота таких белков они становятся более восприимчивыми к гликированию в процессе старения (Schleicher et al., 1997 ; Sell and Monnier, 2012 ). Повышенные уровни CML-AGE в плазме связаны с диастолической дисфункцией при старении (Campbell et al., 2012 ). В экспериментах на диабетических крысах более высокое сшивание коллагена с помощью AGE было связано с повышенной жесткостью аорты (Reddy, 2004). Это может изменить полезные функции нескольких важных молекул ЕСМ, которые могут опосредовать сосудистую дисфункцию. Многочисленные исследования подтвердили корреляцию между накоплением AGE и повышенной жесткостью артерий (Goldin et al., 2006 ; Campbell et al., 2011 ). Жесткость артерий связана с повышенным риском связанных со старением сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний и смертности (Laurent et al., 2001 ; Mattace-Raso et al., 2006 ; Kaess et al., 2012 ). Накопление AGE вызывает усиление воспаления и разрушение коллагена и эластина, наряду с другими белками ECM (Sims et al., 1996 ; Greenwald, 2007 ; Peppa and Raptis,2008 ; Baulmann et al., 2010 ).

4. Методы измерения продуктов гликирования

Конечные продукты продвинутого гликирования (AGE) представляют собой разнообразную группу макромолекул, и на сегодняшний день описано по крайней мере 20 различных конкретных AGE. К основным группам AGE относятся карбоксиметиллизин (CML), карбоксиэтиллизин (CEL), пентозидин, глюкозепан, димер метилглиоксаля лизина, димер глиоксаля и лизин амид гликолевой кислоты (Henning and Glomb, 2016 ). AGE образуются на протяжении всей жизни в процессе неферментативного гликирования белков и липидов, и этот процесс ускоряется при гипергликемии, окислительном стрессе, старении, прогрессирующем заболевании почек и воспалении (Daffu et al., 2013 ; Singh et al., 2014 ; Baig et al., 2017). Люди и животные также подвергаются воздействию экзогенных источников AGE, поступающих через пищевые AGE и табачные изделия (Luevano-Contreras and Chapman-Novakofski, 2010 ; Uribarri et al., 2015 ). Было показано, что ограничение потребления AGE с пищей может увеличить продолжительность жизни животных (Cai et al., 2002 ; Luevano-Contreras and Chapman-Novakofski, 2010 ).

AGE накапливаются в стареющих тканях и на уязвимых белках плазмы. Более высокие уровни циркулирующих AGE связаны с хроническими заболеваниями у стареющих людей (Semba et al., 2015 ). Накопление AGE увеличивается и ускоряется у субъектов с гипертонией (McNulty et al., 2007 ), а также связано с диабетом (Soulis et al., 1997 ; Yan et al., 2003 ). Фактически, пожилые люди, даже будучи здоровыми, могут иметь более высокое накопление AGE по сравнению с более молодыми людьми с диабетом и его осложнениями, что подчеркивает, что производство и накопление AGE сопровождает нормальный процесс старения (Hadi and Suwaidi, 2007). Следовательно, множество факторов, таких как скорость накопления лиганда AGE, абсолютная концентрация лиганда и индивидуальная восприимчивость к образованию AGE, могут быть важны при определении индивидуального бремени AGE.

AGE изменяют коллаген и эластин в сосудистой стенке (Meerwaldt et al., 2004 ); из-за пониженного оборота таких белков они становятся более восприимчивыми к гликированию в процессе старения (Schleicher et al., 1997 ; Sell and Monnier, 2012 ). Повышенные уровни CML-AGE в плазме связаны с диастолической дисфункцией при старении (Campbell et al., 2012 ). В экспериментах на диабетических крысах более высокое сшивание коллагена с помощью AGE было связано с повышенной жесткостью аорты (Reddy, 2004). Это может изменить полезные функции нескольких важных молекул ЕСМ, которые могут опосредовать сосудистую дисфункцию. Многочисленные исследования подтвердили корреляцию между накоплением AGE и повышенной жесткостью артерий (Goldin et al., 2006 ; Campbell et al., 2011 ). Жесткость артерий связана с повышенным риском связанных со старением сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний и смертности (Laurent et al., 2001 ; Mattace-Raso et al., 2006 ; Kaess et al., 2012 ). Накопление AGE вызывает усиление воспаления и разрушение коллагена и эластина, наряду с другими белками ECM (Sims et al., 1996 ; Greenwald, 2007 ; Peppa and Raptis,2008 ; Baulmann et al., 2010 ).

5. Патобиологическое значение продуктов гликирования

RAGE (рецептор конечных продуктов гликирования) был идентифицирован в 1992 году из легких крупного рогатого скота как белок, связывающий AGE дозозависимым образом (Wautier et al., 1994 ). У RAGE есть много лигандов, которые увеличиваются с возрастом, даже за пределами AGE, и это макромолекула клеточной поверхности. RAGE содержит внеклеточные домены, состоящие из одного домена V (вариабельного) типа и двух иммуноглобулиноподобных доменов C (константного) типа (C1 и C2); за ними следует одна трансмембранная спираль (Koch et al., 2010 ) и цитоплазматический домен, который важен для передачи сигнала (Xue et al., 2014).). RAGE связывает разнообразную группу лигандов, включая AGE, по крайней мере, некоторых членов S100 / калгранулинов, высокоподвижную группу Box-1 (HMGB1), Mac-1 и пептид-амилоид-β, особенно его олигомерные формы (Herold et al. , 2007 ).

Механизмы, с помощью которых AGEs могут изменять сосудистую сеть и увеличивать артериальную жесткость, включают образование воспаления (Chavakis et al., 2004 ) и окислительный стресс (Tan et al., 2007 ). Кроме того, связывание AGE с RAGE на поверхности эндотелиальных клеток может приводить к стимуляции НАДФН-оксидазы, тем самым увеличивая продукцию активных форм кислорода (ROS) (Wautier et al., 2001 ). Дополнительные механизмы, такие как митохондриальный стресс, могут еще больше увеличить производство АФК (Rubattu et al., 2013 ; Li et al., 2014 ; Montezano and Touyz, 2014).). Предыдущие исследования предположили, что одним из механизмов, посредством которого AGE / RAGE способствует эндотелиальной дисфункции, является регуляция продукции и экспрессии фактора некроза опухоли (TNF) -α. Ядерный фактор фактора транскрипции-κB (NF-κB), запускаемый воспалением и ROS, играет ключевую роль в экспрессии цитокинов и медиаторов воспаления, тем самым усугубляя микроваскулопатию и опосредуя патологические изменения в экспрессии генов, по крайней мере, частично через лиганд RAGE. Взаимодействие с RAGE и активация передачи клеточного сигнала (Gao et al., 2008 ; Kay et al., 2016 ).

Доказательства опосредованного RAGE возмущения in vivo также были продемонстрированы. Диабетические мыши с дефицитом аполипопротеина E ( ApoE ), которые также лишены Ager (ген, кодирующий RAGE), демонстрируют сниженный атеросклероз и более низкую экспрессию молекулы адгезии сосудистых клеток (VCAM) -1 и тканевого фактора (Kislinger et al., 2001 ). AGE также индуцируют экспрессию фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) в эндотелиальных клетках микрососудов (Yamagishi et al., 1997), что может иметь последствия, например, для диабетической сетчатки. В дополнение к обсуждавшимся выше хроническим состояниям образования AGE, таким как старение, диабет и хронические воспалительные состояния, исследования показали, что AGE также могут быстро образовываться в условиях острого стресса. Например, эндотелиальные клетки, подвергнутые гипоксии in vitro, высвобождают AGE в течение нескольких минут после воздействия пониженных уровней кислорода (Chang et al., 2008 ). Эти соображения указывают на важность определения средств для блокирования взаимодействий AGE-RAGE в сосудистой сети.

В исследованиях на животных лечение растворимым RAGE (sRAGE), растворимыми внеклеточными доменами RAGE, которые секвестрируют AGE и лиганды RAGE, тем самым блокируя их взаимодействие с RAGE, продемонстрировало значительное уменьшение площади атеросклеротического поражения (Park et al., 1998 ) в способом, не зависящим от изменений уровня липидов или глюкозы. В других исследованиях лечение sRAGE на грызунах значительно уменьшало гиперпроницаемость сосудов при диабете (Schmidt et al., 1999 ).

Халлам и его коллеги продемонстрировали, что у 24-месячных крыс Fischer 344 наблюдается более высокая экспрессия RAGE в сосудах в аорте и более высокая экспрессия фермента пути полиола, альдозоредуктазы (AR), который стимулирует метаболические пути, которые увеличивают образование AGE. Связанная со старением сосудистая дисфункция была очевидна у этих крыс из-за нарушения релаксации эндотелия в ответ на ацетилхолин (Hallam et al., 2010 ). Обработка старых крыс Fischer 344 sRAGE улучшала эндотелиально-зависимую релаксацию в ответ на ацетилхолин (Hallam et al., 2010 ). Взятые вместе, эти исследования показывают, что повышенная нагрузка AGE и экспрессия RAGE опосредуют сосудистую дисфункцию и что эти нарушения могут быть подавлены введением антагонистов взаимодействий лиганд-RAGE.in vivo .

Перейти к:

Глиоксалаза 1 (GLO1) и усиление накопления AGE

В дополнение к увеличению количества прямых медиаторов повреждения при старении, защитные механизмы также могут быть ослаблены при старении. (GLO1) способствует регуляции уровней пре-AGE метилглиоксаля (MG) и AGE, производных от MG (Giacco et al., 2014 ). MG, образующийся в основном внутри клеток, является мощным гликирующим агентом (Rabbani and Thornalley, 2014 ).

Опубликованная работа предполагает связь между RAGE и Glo1 . Воздействие высоких уровней глюкозы на культивируемые эндотелиальные клетки увеличивает экспрессию RAGE и различных лигандов RAGE, таких как S100B, AGE и HMGB1; это предотвращалось сверхэкспрессией Glo1 (Brouwers et al., 2011 , 2014 ). Рейнигер и его коллеги показали, что накопление AGE в почках способствует дисфункции почек и что, когда Ager удаляется у мышей с диабетом OVE26, это приводит к снижению патологических и функциональных нарушений в почках, параллельно со снижением уровней MG и более высокими уровнями GLO1 в почках (Reiniger и др., 2010 ). Эти авторы показали, что в Агеренулевой диабет OVE26 почки, уровни MG были ниже, чем у контрольных OVE26 с диабетом дикого типа, несмотря на равные уровни высокого уровня глюкозы. Reiniger с коллегами проследили механизм RAGE-зависимого подавления мРНК Glo1 и активности при диабете (Reiniger et al., 2010 ). Таким образом, активация RAGE может увековечивать накопление AGE, а удаление Ager может оказывать его защиту, по крайней мере частично, за счет подавления Glo1 .

Возможно, что увеличение экспрессии и / или активности GLO1 может замедлить возрастное повреждение, поскольку ускорение гликирования у старых крыс ослаблялось трансгенной (Tg) экспрессией Glo1 у этих животных (Jo-Watanabe et al., 2014 ). Интересно, что тренировка у старых крыс приводила к активации GLO1 с последующим уменьшением образования MG и CML, наряду с более низкой экспрессией RAGE в аорте (Gu et al., 2014 ). В целом агенты, которые увеличивают GLO1 для блокирования образования AGE, могут служить терапевтическими стратегиями для предотвращения осложнений сосудистых заболеваний, при которых накапливаются AGE.

Перейти к:

Ось передачи сигнала RAGE / DIAPH1: связь с сосудистой дисфункцией

RAGE требует своего цитоплазматического домена для передачи сигнала. Hudson и др. Продемонстрировали взаимодействие цитоплазматического домена хвоста RAGE с diaphanous 1 или DIAPH1 млекопитающих (Hudson et al., 2008 ). Цитоплазматический домен или хвост RAGE (ctRAGE) специфически связывается с доменом гомологии 1 (FH1) DIAPH1 (Hudson et al., 2008 ). Формины представляют собой актин-связывающие молекулы, которые вносят вклад в последующие сигналы Rho GTPase (Hudson et al., 2008 ) в клетках, таких как сосудистые клетки, моноциты / макрофаги и трансформированные клетки. Также было показано, что DIAPH1 является эффектором факторов сывороточного ответа (SRF), которые связаны с механизмами регуляции генов и клеточными сигнальными механизмами, такими как AKT и GSK-3beta (Toure et al., 2012).

В SMC, DIAPH1 необходим для индуцированной лигандом RAGE (S100B) транслокации c-Src к плазматической мембране, активации RAC1, генерации ROS и клеточной миграции. RAC1 модулирует актиновый цитоскелет, расположение которого регулирует подвижность клеток и регулирует пути передачи сигналов (Toure et al., 2012). Чтобы проверить взаимодействие RAGE-DIAPH1, Шехтман и его коллеги использовали ЯМР-спектроскопию для идентификации четырех ключевых аминокислот в цитоплазматическом домене RAGE (Q3, R4, R5 и Q6, соответствующих Q364, R365, R366 и Q367 полноразмерного домена). RAGE), которые необходимы для взаимодействия ctRAGE с доменом FH1 DIAPH1. Когда R5 / Q6 были мутированы в остатки аланина и экспрессировались в мышиных SMC, передача сигналов AKT, а также клеточная миграция и пролиферация в ответ на лиганд S100B RAGE, но не на лиганды не-RAGE, были значительно снижены (Rai et al., 2012 ).

Также была продемонстрирована роль DIAPH1 в передаче сигналов RAGE в макрофагах. В макрофагах, лишенных Diaph1 , была предотвращена опосредованная гипоксией активация фактора транскрипции Egr1 , который активирует воспалительные и протромботические медиаторы (Xu et al., 2010 ). Чтобы проверить эти моменты in vivo и роль DIAPH1 в опосредовании эффектов лигандов RAGE, проводятся исследования на животных, страдающих диабетом, старением и сосудистыми нарушениями, чтобы исследовать потенциальное влияние DIAPH1 на сосудистую дисфункцию.

Вместе взятые, появляются обширные доказательства участия AGE и RAGE в патогенезе сосудистых нарушений, которые стимулируют процессы, ведущие к развитию артериальной жесткости, что является предвестником сердечно-сосудистых заболеваний и старения. AGE посредством RAGE стимулируют эндотелиальные клетки для генерации ROS и активации клеточных сигнальных путей, по крайней мере, частично через цитоплазматический домен связывания RAGE с DIAPH1; процессы, которые приводят к активации факторов семенной транскрипции, таких как NF-κB (рис.​(Рисунок 1).1). В дополнение к AGE-RAGE активации эндотелиальных клеток и опосредованию эндотелиальной дисфункции, AGE через RAGE могут также стимулировать макрофаги и другие иммунные клетки, чтобы вызвать миграцию и рекрутирование воспалительных клеток в нагруженные AGE очаги в тканях. Кроме того, исследования показали, что естественный анти-AGE механизм, фермент GLO1, который детоксифицирует пре-AGE виды, подавляется действием RAGE, например, в диабетической почке. Следовательно, активация AGE-RAGE стимулирует петлю прямой связи, в которой взаимодействие AGE-RAGE вызывает сосудистые пертурбации и, параллельно, механизм для сохранения продукции и накопления AGE.

Рис.1 Формирование AGE и механизмы их накопления и патобиологические действия через рецептор передачи сигнала RAGE

6. Терапевтические стратегии: нацелены на AGE и RAGE

На основании эпидемиологических и экспериментальных данных, связывающих AGE и RAGE с патогенезом жесткости артерий и сосудистых нарушений, AGE и RAGE были определены как мишени для терапевтического вмешательства в этих условиях. В следующих разделах мы детализируем примеры некоторых стратегий блокирования AGE и RAGE с целью их возможной пользы при сердечно-сосудистых заболеваниях (рисунок​ (Рис.2)

Рис.2 Гипотетические терапевтические стратегии.

6.1. Стратегии Anti-AGE

Алагебриум, или ALT7-11, является разрушителем поперечных связей AGE. У животных и людей этот агент улучшал функцию желудочков и эластичность артерий (Kass et al., 2001 ; Vaitkevicius et al., 2001 ); снижение экспрессии RAGE и накопление коллагена в тканях сосудов; а у пациентов с систолической гипертензией он улучшал функцию эндотелия (Zieman et al., 2007 ). Хотя алагебриум больше не доступен, его использование послужило важной проверкой гипотезы AGE о жесткости и функции сосудов.

Другие стратегии против AGE, такие как аминогуанидин, который блокирует производство AGE, также оказали положительное влияние на повышение эластичности сосудов и усиление артериального сцепления левого желудочка, а также снижение проницаемости сосудов у крыс с диабетом (Wu et al., 2008 ). Атеросклероз был ослаблен у мышей с индуцированным стрептозотоцином диабетом с дефицитом Apoe, получавших аминогуанидин (Forbes et al., 2004 ). Аминогуанидин также снижает накопление AGE из пищевых источников (He et al., 1999). Наконец, изучаются другие стратегии снижения AGE, такие как ингибиторы альдозоредуктазы (ARI). Было показано, что ОРЗ подавляет накопление AGE в атеросклеротических бляшках и, параллельно, уменьшает поражение атеросклеротическими бляшками (Vikramadithyan et al., 2005 ).

Подводя итог, следует отметить, что, несмотря на тестирование нескольких классов анти-AGE агентов, ни один из них не получил, по крайней мере, на сегодняшний день, одобрения для показаний против AGE. Хотя для этого есть много возможных причин, мы предполагаем, что одна из них заключается в том, что единственное нацеливание на AGE не может улавливать патобиологические эффекты отдельных лигандов RAGE. Поэтому неудивительно, что предпринимаются попытки напрямую воздействовать на RAGE в качестве терапевтической стратегии.

6.2. Стратегии Anti-RAGE

Подходы к ограничению AGE лиганда RAGE сопровождались попытками блокировать сам RAGE, и они были протестированы in vitro и in vivo ; Кроме того, проводятся клинические испытания на людях. In vitro предварительная обработка стимулированных AGE эндотелиальных клеток антителами против RAGE или антиоксидантами блокировала клеточные пертурбации (Yan et al., 1994 ). Другой агент, блокирующий RAGE, в настоящее время проходит фазу III клинических испытаний при болезни Альцгеймера, представляет собой низкомолекулярный азелирагон, который ингибирует рецептор конечных продуктов гликирования через свой первый внеклеточный домен V-типа, который предотвращает взаимодействие лигандов RAGE с RAGE. Он биодоступен перорально (Sabbagh et al., 2011 ).

AGER ген может быть в качестве альтернативы сращены , чтобы привести к образованию нескольких изоформ RAGE (Йонекура и др. 2003 ; Калея и др. 2009 ). Усеченный на С-конце RAGE (известный как эндогенный секреторный RAGE (esRAGE) или RAGEv1, не содержит трансмембранного домена и секретируется. Также существуют другие формы растворимого RAGE, так как RAGE на поверхности клетки может протеолитически расщепляться с помощью MMP или ADAM10. , что приводит к высвобождению растворимого RAGE (sRAGE) (Hanford et al., 2004 ).

В моделях мышей обработка sRAGE подавляла ускорение и блокировала прогрессирование установленного атеросклероза у мышей с диабетом Apoe- null (Park et al., 1998 ; Bucciarelli et al., 2002 ). Различные исследования на людях пытались определить, связан ли уровень sRAGE или esRAGE в плазме с кардиометаболическими заболеваниями (Choi et al., 2009 ). Как правило, уровни sRAGE / esRAGE в плазме ниже у субъектов с этими нарушениями по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы. Таким образом, рекомбинантный sRAGE может быть полезным при старении артерий и метаболических заболеваниях.

Помимо нацеливания на RAGE и внеклеточные домены, возникли различные терапевтические возможности в отношении передачи сигналов RAGE посредством блокирования взаимодействия RAGE-DIAPH1. Маниграссо и его коллеги разработали высокопроизводительный анализ связывания RAGE tail-DIAPH1 и проверили библиотеку из> 58 000 низкомолекулярных соединений, чтобы определить молекулы, которые блокируют это взаимодействие. Была идентифицирована серия из 13 соединений, которые проявляли высокое сродство связывания с доменом ctRAGE. Исследования in vitro и in vivo показали, что эти соединения проявляют ингибирующее действие на передачу сигнала RAGE в SMC in vitro и in vivo на стимулированную лигандом RAGE экспрессию воспалительного гена в ткани печени и почек (Manigrasso et al., 2016). Следовательно, открытие того, что цитоплазматический домен RAGE связанного DIAPH1 может помочь в идентификации отдельного класса внутриклеточных антагонистов передачи сигналов RAGE

7. Заключение

Накапливаются данные о том, что воздействие AGE способствует пагубным последствиям, связанным со старением, и снижает здоровье и продолжительность жизни. Исследования на животных моделях in vitro и in vivo показали, что AGE влияют на гомеостаз клеток и тканей и нарушают его. AGE могут вызывать изменение архитектуры ECM, тем самым влияя на клеточную проницаемость и передачу сигналов; опосредуют перекрестное связывание ECM и циркулирующих белков; и они могут активировать клеточную передачу сигналов и модулировать активность факторов транскрипции и последующую экспрессию генов через рецепторы, такие как RAGE. Накопление AGE может приводить к повышенной экспрессии RAGE в среде, обогащенной лигандами, и обострять провоспалительные механизмы, тем самым ускоряя связанные со старением артериальные заболевания.

RAGE экспрессируется на ряде важных типов клеток, участвующих в старении артерий и сосудистой патологии. После образования AGE, хотя и с помощью различных внутренних механизмов и механизмов, запускаемых окружающей средой, их взаимодействие с RAGE на эндотелиальных клетках, SMC и иммунных клетках, таких как макрофаги, приводит к усилению регуляции факторов, провоцирующих воспалительный и окислительный стресс, тем самым обеспечивая механизм связывания AGE-RAGE для старения артерий и его последствий, таких как инсульт, гипертония, атеросклероз, инфаркт миокарда и сердечная недостаточность. Следует отметить, что поскольку гипергликемия ускоряет образование AGE, эти процессы AGE-RAGE усиливаются при диабете. Эпидемиологические исследования несомненно подтверждают обострение сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с диабетом.

Конечно, необходимы дополнительные исследования, чтобы понять весь объем передачи сигналов RAGE и степень, в которой блокирование взаимодействия AGEs / RAGE / DIAPH1 может перехватить полную патобиологию активации RAGE. Остающиеся ключевые вопросы включают в себя, могут ли вмешательства, направленные на снижение AGE и / или блокировку внеклеточных и / или внутриклеточных доменов RAGE, обеспечить максимальную защиту при ослаблении старения артерий и сосудистой дисфункции (см. Таблицу​Таблица 11для краткого обзора некоторых ключевых терапевтических подходов против AGE и против RAGE). Клинические исследования, посвященные этим концепциям, необходимы для оптимизации стратегий защиты сосудистой сети от неблагоприятных последствий старения.

Таблица 1 Ключевые терапевтические подходы против AGE и против RAGE.

8. Литература

1. 1. Ashraf J. M., Ahmad S., Choi I., Ahmad N., Farhan M., Tatyana G., et al. . (2015). Recent advances in detection of AGEs: immunochemical, bioanalytical and biochemical approaches. IUBMB Life 67, 897–913. 10.1002/iub.1450 - DOI - PubMed
2. 1. Aso Y., Inukai T., Tayama K., Takemura Y. (2000). Serum concentrations of advanced glycation endproducts are associated with the development of atherosclerosis as well as diabetic microangiopathy in patients with type 2 diabetes. Acta Diabetol. 37, 87–92. 10.1007/s005920070025 - DOI - PubMed
3. 1. Baig M. H., Jan A. T., Rabbani G., Ahmad K., Ashraf J. M., Kim T., et al. . (2017). Methylglyoxal and advanced glycation end products: insight of the regulatory machinery affecting the myogenic program and of its modulation by natural compounds. Sci. Rep. 7:5916. 10.1038/s41598-017-06067-5 - DOI - PMC - PubMed
4. 1. Baulmann J., Nurnberger J., Slany J., Schmieder R., Schmidt-Trucksass A., Baumgart D., et al. (2010). [Arterial stiffness and pulse wave analysis]. Dtsch. Med. Wochenschr. 135(Suppl. 1), S4–S14. 10.1055/s-0030-1249183 - DOI - PubMed
5. 1. Brouwers O., Niessen P. M., Ferreira I., Miyata T., Scheffer P. G., Teerlink T., et al. . (2011). Overexpression of glyoxalase-I reduces hyperglycemia-induced levels of advanced glycation end products and oxidative stress in diabetic rats. J. Biol. Chem. 286, 1374–1380. 10.1074/jbc.M110.144097 - DOI - PMC - PubMed
6. 1. Brouwers O., Niessen P. M., Miyata T., Ostergaard J. A., Flyvbjerg A., Peutz-Kootstra C. J., et al. . (2014). Glyoxalase-1 overexpression reduces endothelial dysfunction and attenuates early renal impairment in a rat model of diabetes. Diabetologia 57, 224–235. 10.1007/s00125-013-3088-5 - DOI - PubMed
7. 1. Bucciarelli L. G., Wendt T., Qu W., Lu Y., Lalla E., Rong L. L., et al. . (2002). RAGE blockade stabilizes established atherosclerosis in diabetic apolipoprotein E-null mice. Circulation 106, 2827–2835. 10.1161/01.CIR.0000039325.03698.36 - DOI - PubMed
8. 1. Cai W., Gao Q.-D., Zhu L., Peppa M., He C., Vlassara H. (2002). Oxidative stress-inducing carbonyl compounds from common foods: novel mediators of cellular dysfunction. Mol. Med. 8, 337–346. - PMC - PubMed
9. 1. Campbell D. J., Somaratne J. B., Jenkins A. J., Prior D. L., Yii M., Kenny J. F., et al. . (2011). Impact of type 2 diabetes and the metabolic syndrome on myocardial structure and microvasculature of men with coronary artery disease. Cardiovasc. Diabetol. 10, 80–80. 10.1186/1475-2840-10-80 - DOI - PMC - PubMed
10. 1. Campbell D. J., Somaratne J. B., Jenkins A. J., Prior D. L., Yii M., Kenny J. F., et al. . (2012). Diastolic dysfunction of aging is independent of myocardial structure but associated with plasma advanced glycation end-product levels. PLoS ONE 7:e49813. 10.1371/journal.pone.0049813 - DOI - PMC - PubMed
11. 1. Chang J. S., Wendt T., Qu W., Kong L., Zou Y. S., Schmidt A. M., et al. . (2008). Oxygen deprivation triggers upregulation of early growth response-1 by the receptor for advanced glycation end products. Circ. Res. 102, 905–913. 10.1161/CIRCRESAHA.107.165308 - DOI - PubMed
12. 1. Chavakis T., Bierhaus A., Nawroth P. P. (2004). RAGE (receptor for advanced glycation end products): a central player in the inflammatory response. Microb. Infect. 6, 1219–1225. 10.1016/j.micinf.2004.08.004 - DOI - PubMed
13. 1. Choi K. M., Yoo H. J., Kim H. Y., Lee K. W., Seo J. A., Kim S. G., et al. . (2009). Association between endogenous secretory RAGE, inflammatory markers and arterial stiffness. Int. J. Cardiol. 132, 96–101. 10.1016/j.ijcard.2007.10.047 - DOI - PubMed
14. 1. Daffu G., del Pozo C. H., O'Shea K. M., Ananthakrishnan R., Ramasamy R., Schmidt A. M. (2013). Radical roles for RAGE in the pathogenesis of oxidative stress in cardiovascular diseases and beyond. Int. J. Mol. Sci. 14, 19891–19910. 10.3390/ijms141019891 - DOI - PMC - PubMed
15. 1. Da Moura Semedo C., Webb M., Waller H., Khunti K., Davies M. (2017). Skin autofluorescence, a non-invasive marker of advanced glycation end products: clinical relevance and limitations. Postgrad. Med. J. 93, 289–294. 10.1136/postgradmedj-2016-134579 - DOI - PubMed
16. 1. Forbes J. M., Yee L. T., Thallas V., Lassila M., Candido R., Jandeleit-Dahm K. A., et al. . (2004). Advanced glycation end product interventions reduce diabetes-accelerated atherosclerosis. Diabetes 53, 1813–1823. 10.2337/diabetes.53.7.1813 - DOI - PubMed
17. 1. Gaballa M. A., Jacob C. T., Raya T. E., Liu J., Simon B., Goldman S. (1998). Large artery remodeling during aging: biaxial passive and active stiffness. Hypertension 32, 437–443. 10.1161/01.HYP.32.3.437 - DOI - PubMed
18. 1. Gao X., Zhang H., Schmidt A. M., Zhang C. (2008). AGE/RAGE produces endothelial dysfunction in coronary arterioles in type 2 diabetic mice. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 295, H491–H498. 10.1152/ajpheart.00464.2008 - DOI - PMC - PubMed
19. 1. Giacco F., Du X., D'Agati V. D., Milne R., Sui G., Geoffrion M., et al. . (2014). Knockdown of glyoxalase 1 mimics diabetic nephropathy in nondiabetic mice. Diabetes 63, 291–299. 10.2337/db13-0316 - DOI - PMC - PubMed
20. 1. Goldin A., Beckman J. A., Schmidt A. M., Creager M. A. (2006). Advanced glycation end products: sparking the development of diabetic vascular injury. Circulation 114, 597–605. 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.621854 - DOI - PubMed
21. 1. Greenwald S. E. (2007). Ageing of the conduit arteries. J. Pathol. 211, 157–172. 10.1002/path.2101 - DOI - PubMed
22. 1. Gu Q., Wang B., Zhang X. F., Ma Y. P., Liu J. D., Wang X. Z. (2014). Contribution of receptor for advanced glycation end products to vasculature-protecting effects of exercise training in aged rats. Eur. J. Pharmacol. 741, 186–194. 10.1016/j.ejphar.2014.08.017 - DOI - PubMed
23. 1. Hadi H. A. R., Suwaidi J. A. (2007). Endothelial dysfunction in diabetes mellitus. Vasc. Health Risk Manag. 3, 853–876. - PMC - PubMed
24. 1. Hallam K. M., Li Q., Ananthakrishnan R., Kalea A., Zou Y. S., Vedantham S., et al. . (2010). Aldose reductase and AGE–RAGE pathways: central roles in the pathogenesis of vascular dysfunction in aging rats. Aging Cell 9, 776–784. 10.1111/j.1474-9726.2010.00606.x - DOI - PMC - PubMed
25. 1. Hanford L. E., Enghild J. J., Valnickova Z., Petersen S. V., Schaefer L. M., Schaefer T. M., et al. . (2004). Purification and characterization of mouse soluble receptor for advanced glycation end products (sRAGE). J. Biol. Chem. 279, 50019–50024. 10.1074/jbc.M409782200 - DOI - PMC - PubMed
26. 1. He C., Sabol J., Mitsuhashi T., Vlassara H. (1999). Dietary glycotoxins: inhibition of reactive products by aminoguanidine facilitates renal clearance and reduces tissue sequestration. Diabetes 48, 1308–1315. 10.2337/diabetes.48.6.1308 - DOI - PubMed
27. 1. Henning C., Glomb M. A. (2016). Pathways of the Maillard reaction under physiological conditions. Glycoconj. J. 33, 499–512. 10.1007/s10719-016-9694-y - DOI - PubMed
28. 1. Herold K., Moser B., Chen Y., Zeng S., Yan S. F., Ramasamy R., et al. . (2007). Receptor for advanced glycation end products (RAGE) in a dash to the rescue: inflammatory signals gone awry in the primal response to stress. J. Leukoc. Biol. 82, 204–212. 10.1189/jlb.1206751 - DOI - PubMed
29. 1. Hudson B. I., Kalea A. Z., Del Mar Arriero M., Harja E., Boulanger E., D'Agati V., et al. . (2008). Interaction of the RAGE cytoplasmic domain with diaphanous-1 is required for ligand-stimulated cellular migration through activation of Rac1 and Cdc42. J. Biol. Chem. 283, 34457–34468. 10.1074/jbc.M801465200 - DOI - PMC - PubMed
30. 1. Izzo J. L., Jr. (2004). Arterial stiffness and the systolic hypertension syndrome. Curr. Opin. Cardiol. 19, 341–352. 10.1097/01.hco.0000126581.89648.10 - DOI - PubMed
31. 1. Jo-Watanabe A., Ohse T., Nishimatsu H., Takahashi M., Ikeda Y., Wada T., et al. . (2014). Glyoxalase I reduces glycative and oxidative stress and prevents age-related endothelial dysfunction through modulation of endothelial nitric oxide synthase phosphorylation. Aging Cell 13, 519–528. 10.1111/acel.12204 - DOI - PMC - PubMed
32. 1. Kaess B. M., Rong J., Larson M. G., Hamburg N. M., Vita J. A., Levy D., et al. . (2012). Aortic stiffness, blood pressure progression, and incident hypertension. JAMA 308, 875–881. 10.1001/2012.jama.10503 - DOI - PMC - PubMed
33. 1. Kalea A. Z., Reiniger N., Yang H., Arriero M., Schmidt A. M., Hudson B. I. (2009). Alternative splicing of the murine receptor for advanced glycation end-products (RAGE) gene. FASEB J. 23, 1766–1774. 10.1096/fj.08-117739 - DOI - PMC - PubMed
34. 1. Kass D. A., Shapiro E. P., Kawaguchi M., Capriotti A. R., Scuteri A., deGroof R. C., et al. . (2001). Improved arterial compliance by a novel advanced glycation end-product crosslink breaker. Circulation 104, 1464–1470. 10.1161/hc3801.097806 - DOI - PubMed
35. 1. Kay A. M., Simpson C. L., Stewart J. A. (2016). The role of AGE/RAGE signaling in diabetes-mediated vascular calcification. J. Diabetes Res. 2016:6809703. 10.1155/2016/6809703 - DOI - PMC - PubMed
36. 1. Kislinger T., Tanji N., Wendt T., Qu W., Lu Y., Ferran L. J., Jr., et al. . (2001). Receptor for advanced glycation end products mediates inflammation and enhanced expression of tissue factor in vasculature of diabetic apolipoprotein E-null mice. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 21, 905–910. 10.1161/01.ATV.21.6.905 - DOI - PubMed
37. 1. Koch M., Chitayat S., Dattilo B. M., Schiefner A., Diez J., Chazin W. J., et al. . (2010). Structural basis for ligand recognition and activation of RAGE. Structure 18, 1342–1352. 10.1016/j.str.2010.05.017 - DOI - PMC - PubMed
38. 1. Lakatta E. G., Levy D. (2003). Arterial and cardiac aging: major shareholders in cardiovascular disease enterprises: part I: aging arteries: a “set up” for vascular disease. Circulation 107, 139–146. 10.1161/01.CIR.0000048892.83521.58 - DOI - PubMed
39. 1. Lakatta E. G., Sollott S. J. (2002). Perspectives on mammalian cardiovascular aging: humans to molecules. Comp. Biochem. Physiol. Part A Mol. Integr. Physiol. 132, 699–721. 10.1016/S1095-6433(02)00124-1 - DOI - PubMed
40. 1. Laurent S., Boutouyrie P., Asmar R., Gautier I., Laloux B., Guize L., et al. . (2001). Aortic stiffness is an independent predictor of all-cause and cardiovascular mortality in hypertensive patients. Hypertension 37, 1236–1241. 10.1161/01.HYP.37.5.1236 - DOI - PubMed
41. 1. Li H., Horke S., Förstermann U. (2014). Vascular oxidative stress, nitric oxide and atherosclerosis. Atherosclerosis 237, 208–219. 10.1016/j.atherosclerosis.2014.09.001 - DOI - PubMed
42. 1. Luevano-Contreras C., Chapman-Novakofski K. (2010). Dietary advanced glycation end products and aging. Nutrients 2, 1247–1265. 10.3390/nu2121247 - DOI - PMC - PubMed
43. 1. Lutgers H. L., Gerrits E. G., Graaff R., Links T. P., Sluiter W. J., Gans R. O., et al. . (2009). Skin autofluorescence provides additional information to the UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) risk score for the estimation of cardiovascular prognosis in type 2 diabetes mellitus. Diabetologia 52, 789–797. 10.1007/s00125-009-1308-9 - DOI - PubMed
44. 1. Manigrasso M. B., Pan J., Rai V., Zhang J., Reverdatto S., Quadri N., et al. . (2016). Small molecule inhibition of ligand-stimulated RAGE-DIAPH1 signal transduction. Sci. Rep. 6:22450. 10.1038/srep22450 - DOI - PMC - PubMed
45. 1. Mattace-Raso F. U., van der Cammen T. J., Hofman A., van Popele N. M., Bos M. L., Schalekamp M. A., et al. . (2006). Arterial stiffness and risk of coronary heart disease and stroke: the Rotterdam Study. Circulation 113, 657–663. 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.555235 - DOI - PubMed
46. 1. McNulty M., Mahmud A., Feely J. (2007). Advanced glycation end-products and arterial stiffness in hypertension. Am. J. Hypertens. 20, 242–247. 10.1016/j.amjhyper.2006.08.009 - DOI - PubMed
47. 1. Meerwaldt R., Graaff R., Oomen P. H. N., Links T. P., Jager J. J., Alderson N. L., et al. . (2004). Simple non-invasive assessment of advanced glycation endproduct accumulation. Diabetologia 47, 1324–1330. 10.1007/s00125-004-1451-2 - DOI - PubMed
48. 1. Montezano A. C., Touyz R. M. (2014). Reactive oxygen species, vascular noxs, and hypertension: focus on translational and clinical research. Antioxid. Redox Signal. 20, 164–182. 10.1089/ars.2013.5302 - DOI - PMC - PubMed
49. 1. Mozaffarian D., Benjamin E. J., Go A. S., Arnett D. K., Blaha M. J., Cushman M., et al. (2016). Executive summary: heart disease and stroke statistics−2016 update: a report from the american heart association. Circulation 133, 447–454. 10.1161/CIR.0000000000000366 - DOI - PubMed
50. 1. Münch G., Keis R., Wessels A., Riederer P., Bahner U., Heidland A., et al. . (1997). Determination of advanced glycation end products in serum by fluorescence spectroscopy and competitive ELISA. Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 35, 669–677. 10.1515/cclm.1997.35.9.669 - DOI - PubMed
51. 1. Najjar S. S., Scuteri A., Lakatta E. G. (2005). Arterial aging: is it an immutable cardiovascular risk factor? Hypertension 46, 454–462. 10.1161/01.HYP.0000177474.06749.98 - DOI - PubMed
52. 1. Noordzij M. J., Lefrandt J. D., Loeffen E. A., Saleem B. R., Meerwaldt R., Lutgers H. L., et al. . (2012). Skin autofluorescence is increased in patients with carotid artery stenosis and peripheral artery disease. Int. J. Cardiovasc. Imaging 28, 431–438. 10.1007/s10554-011-9805-6 - DOI - PMC - PubMed
53. 1. Park L., Raman K. G., Lee K. J., Lu Y., Ferran L. J., Jr., Chow W. S., et al. . (1998). Suppression of accelerated diabetic atherosclerosis by the soluble receptor for advanced glycation endproducts. Nat. Med. 4, 1025–1031. 10.1038/2012 - DOI - PubMed
54. 1. Pepe S., Lakatta E. G. (2005). Aging hearts and vessels: masters of adaptation and survival. Cardiovasc. Res. 66, 190–193. 10.1016/j.cardiores.2005.03.004 - DOI - PubMed
55. 1. Peppa M., Raptis S. A. (2008). Advanced glycation end products and cardiovascular disease. Curr. Diabetes Rev. 4, 92–100. 10.2174/157339908784220732 - DOI - PubMed
56. 1. Pitt J. J. (2009). Principles and applications of liquid chromatography-mass spectrometry in clinical biochemistry. Clin. Biochem. Rev. 30, 19–34. - PMC - PubMed
57. 1. Rabbani N., Thornalley P. J. (2014). The critical role of methylglyoxal and glyoxalase 1 in diabetic nephropathy. Diabetes 63, 50–52. 10.2337/db13-1606 - DOI - PubMed
58. 1. Rai V., Maldonado A. Y., Burz D. S., Reverdatto S., Schmidt A. M., Shekhtman A. (2012). Signal transduction in receptor for advanced glycation end products (RAGE): solution structure of c-terminal rage (ctRAGE) and its binding to mDia1. J. Biol. Chem. 287, 5133–5144. 10.1074/jbc.M111.277731 - DOI - PMC - PubMed
59. 1. Reddy G. K. (2004). AGE-related cross-linking of collagen is associated with aortic wall matrix stiffness in the pathogenesis of drug-induced diabetes in rats. Microvasc. Res. 68, 132–142. 10.1016/j.mvr.2004.04.002 - DOI - PubMed
60. 1. Reiniger N., Lau K., McCalla D., Eby B., Cheng B., Lu Y., et al. . (2010). Deletion of the receptor for advanced glycation end products reduces glomerulosclerosis and preserves renal function in the diabetic OVE26 mouse. Diabetes 59, 2043–2054. 10.2337/db09-1766 - DOI - PMC - PubMed
61. 1. Rubattu S., Mennuni S., Testa M., Mennuni M., Pierelli G., Pagliaro B., et al. . (2013). Pathogenesis of chronic cardiorenal syndrome: is there a role for oxidative stress? Int. J. Mol. Sci. 14, 23011–23032. 10.3390/ijms141123011 - DOI - PMC - PubMed
62. 1. Sabbagh M. N., Agro A., Bell J., Aisen P. S., Schweizer E., Galasko D. (2011). PF-04494700, an oral inhibitor of receptor for advanced glycation end products (RAGE), in Alzheimer disease. Alzheimer Dis. Assoc. Disord. 25, 206–212. 10.1097/WAD.0b013e318204b550 - DOI - PMC - PubMed
63. 1. Safar M. E., Levy B. I., Struijker-Boudier H. (2003). Current perspectives on arterial stiffness and pulse pressure in hypertension and cardiovascular diseases. Circulation 107, 2864–2869. 10.1161/01.CIR.0000069826.36125.B4 - DOI - PubMed
64. 1. Schleicher E. D., Wagner E., Nerlich A. G. (1997). Increased accumulation of the glycoxidation product N(epsilon)-(carboxymethyl)lysine in human tissues in diabetes and aging. J. Clin. Invest. 99, 457–468. 10.1172/JCI119180 - DOI - PMC - PubMed
65. 1. Schmidt A. M., Yan S. D., Wautier J. L., Stern D. (1999). Activation of receptor for advanced glycation end products: a mechanism for chronic vascular dysfunction in diabetic vasculopathy and atherosclerosis. Circ. Res. 84, 489–497. 10.1161/01.RES.84.5.489 - DOI - PubMed
66. 1. Sell D. R., Monnier V. M. (2012). Molecular basis of arterial stiffening: role of glycation - a mini-review. Gerontology 58, 227–237. 10.1159/000334668 - DOI - PubMed
67. 1. Semba R. D., Sun K., Schwartz A. V., Varadhan R., Harris T. B., Satterfield S., et al. . (2015). Serum carboxymethyl-lysine, an advanced glycation end product, is associated with arterial stiffness in older adults. J. Hypertens. 33, 797–803; discussion: 803. 10.1097/HJH.0000000000000460 - DOI - PMC - PubMed
68. 1. Sethi S., Rivera O., Oliveros R., Chilton R. (2014). Aortic stiffness: pathophysiology, clinical implications, and approach to treatment. Integr. Blood Press. Control 7, 29–34. 10.2147/IBPC.S59535 - DOI - PMC - PubMed
69. 1. Sims T. J., Rasmussen L. M., Oxlund H., Bailey A. J. (1996). The role of glycation cross-links in diabetic vascular stiffening. Diabetologia 39, 946–951. 10.1007/BF00403914 - DOI - PubMed
70. 1. Singh V. P., Bali A., Singh N., Jaggi A. S. (2014). Advanced glycation end products and diabetic complications. Korean J. Physiol. Pharmacol. 18, 1–14. 10.4196/kjpp.2014.18.1.1 - DOI - PMC - PubMed
71. 1. Soulis T., Thallas V., Youssef S., Gilbert R. E., McWilliam B. G., Murray-McIntosh R. P., et al. . (1997). Advanced glycation end products and their receptors co-localise in rat organs susceptible to diabetic microvascular injury. Diabetologia 40, 619–628. 10.1007/s001250050725 - DOI - PubMed
72. 1. Spinetti G., Wang M., Monticone R., Zhang J., Zhao D., Lakatta E. G. (2004). Rat aortic MCP-1 and its receptor CCR2 increase with age and alter vascular smooth muscle cell function. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 24, 1397–1402. 10.1161/01.ATV.0000134529.65173.08 - DOI - PubMed
73. 1. Sprague A. H., Khalil R. A. (2009). Inflammatory cytokines in vascular dysfunction and vascular disease. Biochem. Pharmacol. 78, 539–552. 10.1016/j.bcp.2009.04.029 - DOI - PMC - PubMed
74. 1. Stitt A. W., He C., Friedman S., Scher L., Rossi P., Ong L., et al. . (1997). Elevated AGE-modified ApoB in sera of euglycemic, normolipidemic patients with atherosclerosis: relationship to tissue AGEs. Mol. Med. 3, 617–627. - PMC - PubMed
75. 1. Strait J. B., Lakatta E. G. (2012). Aging-associated cardiovascular changes and their relationship to heart failure. Heart Fail. Clin. 8, 143–164. 10.1016/j.hfc.2011.08.011 - DOI - PMC - PubMed
76. 1. Stürmer M., Šebeková K., Fazeli G., Bahner U., Stäb F., Heidland A. (2015). 25-hydroxyvitamin d and advanced glycation endproducts in healthy and hypertensive subjects: are there interactions? J. Ren. Nutr. 25, 209–216. 10.1053/j.jrn.2014.10.027 - DOI - PubMed
77. 1. Takeuchi M., Makita Z., Yanagisawa K., Kameda Y., Koike T. (1999). Detection of noncarboxymethyllysine and carboxymethyllysine advanced glycation end products (AGE) in serum of diabetic patients. Mol. Med. 5, 393–405. - PMC - PubMed
78. 1. Tan A. L., Forbes J. M., Cooper M. E. (2007). AGE, RAGE, and ROS in diabetic nephropathy. Semin. Nephrol. 27, 130–143. 10.1016/j.semnephrol.2007.01.006 - DOI - PubMed
79. 1. Tanaka K., Tani Y., Asai J., Nemoto F., Kusano Y., Suzuki H., et al. . (2012). Skin autofluorescence is associated with severity of vascular complications in Japanese patients with type 2 diabetes. Diabet. Med. 29, 492–500. 10.1111/j.1464-5491.2011.03448.x - DOI - PubMed
80. 1. Touré F., Fritz G., Li Q., Rai V., Daffu G., Zou Y. S., et al. . (2012). Formin mDia1 mediates vascular remodeling via integration of oxidative and signal transduction pathways. Circ. Res. 110, 1279–1293. 10.1161/CIRCRESAHA.111.262519 - DOI - PMC - PubMed
81. 1. Uribarri J., del Castillo M. D., de la Maza M. P., Filip R., Gugliucci A., Luevano-Contreras C., et al. . (2015). Dietary advanced glycation end products and their role in health and disease. Adv. Nutr. 6, 461–473. 10.3945/an.115.008433 - DOI - PMC - PubMed
82. 1. Vaitkevicius P. V., Lane M., Spurgeon H., Ingram D. K., Roth G. S., Egan J. J., et al. . (2001). A cross-link breaker has sustained effects on arterial and ventricular properties in older rhesus monkeys. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98, 1171–1175. 10.1073/pnas.98.3.1171 - DOI - PMC - PubMed
83. 1. Vikramadithyan R. K., Hu Y., Noh H. L., Liang C. P., Hallam K., Tall A. R., et al. . (2005). Human aldose reductase expression accelerates diabetic atherosclerosis in transgenic mice. J. Clin. Invest. 115, 2434–2443. 10.1172/JCI24819 - DOI - PMC - PubMed
84. 1. Wang M., Zhang J., Jiang L. Q., Spinetti G., Pintus G., Monticone R., et al. . (2007). Proinflammatory profile within the grossly normal aged human aortic wall. Hypertension 50, 219–227. 10.1161/HYPERTENSIONAHA.107.089409 - DOI - PubMed
85. 1. Wautier J. L., Wautier M. P., Schmidt A. M., Anderson G. M., Hori O., Zoukourian C., et al. . (1994). Advanced Glycation End Products (AGEs) on the surface of diabetic erythrocytes bind to the vessel wall via a specific receptor inducing oxidant stress in the vasculature: a link between surface-associated AGEs and diabetic complications. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91, 7742–7746. 10.1073/pnas.91.16.7742 - DOI - PMC - PubMed
86. 1. Wautier M. P., Chappey O., Corda S., Stern D. M., Schmidt A. M., Wautier J. L. (2001). Activation of NADPH oxidase by AGE links oxidant stress to altered gene expression via RAGE. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 280, E685–E694. - PubMed
87. 1. Wu M. S., Liang J. T., Lin Y. D., Wu E. T., Tseng Y. Z., Chang K. C. (2008). Aminoguanidine prevents the impairment of cardiac pumping mechanics in rats with streptozotocin and nicotinamide-induced type 2 diabetes. Br. J. Pharmacol. 154, 758–764. 10.1038/bjp.2008.119 - DOI - PMC - PubMed
88. 1. Xu B., Chibber R., Ruggiero D., Kohner E., Ritter J., Ferro A. (2003). Impairment of vascular endothelial nitric oxide synthase activity by advanced glycation end products. FASEB J. 17, 1289–1291. 10.1096/fj.02-0490fje - DOI - PubMed
89. 1. Xu Y., Toure F., Qu W., Lin L., Song F., Shen X., et al. . (2010). Advanced glycation end product (AGE)-receptor for AGE (RAGE) signaling and up-regulation of Egr-1 in hypoxic macrophages. J. Biol. Chem. 285, 23233–23240. 10.1074/jbc.M110.117457 - DOI - PMC - PubMed
90. 1. Xue J., Ray R., Singer D., Böhme D., Burz D. S., Rai V., et al. . (2014). The receptor for advanced glycation end products (RAGE) specifically recognizes methylglyoxal-derived AGEs. Biochemistry 53, 3327–3335. 10.1021/bi500046t - DOI - PMC - PubMed
91. 1. Yamagishi S., Yonekura H., Yamamoto Y., Katsuno K., Sato F., Mita I., et al. . (1997). Advanced glycation end products-driven angiogenesis in vitro. Induction of the growth and tube formation of human microvascular endothelial cells through autocrine vascular endothelial growth factor. J. Biol. Chem. 272, 8723–8730. 10.1074/jbc.272.13.8723 - DOI - PubMed
92. 1. Yan S. D., Schmidt A. M., Anderson G. M., Zhang J., Brett J., Zou Y. S., et al. . (1994). Enhanced cellular oxidant stress by the interaction of advanced glycation end products with their receptors/binding proteins. J. Biol. Chem. 269, 9889–9897. - PubMed
93. 1. Yan S. F., Ramasamy R., Naka Y., Schmidt A. M. (2003). Glycation, inflammation, and RAGE: a scaffold for the macrovascular complications of diabetes and beyond. Circ. Res. 93, 1159–1169. 10.1161/01.RES.0000103862.26506.3D - DOI - PubMed
94. 1. Yonekura H., Yamamoto Y., Sakurai S., Petrova R. G., Abedin M. J., Li H., et al. . (2003). Novel splice variants of the receptor for advanced glycation end-products expressed in human vascular endothelial cells and pericytes, and their putative roles in diabetes-induced vascular injury. Biochem. J. 370, 1097–1109. 10.1042/bj20021371 - DOI - PMC - PubMed
95. 1. Zieman S. J., Melenovsky V., Clattenburg L., Corretti M. C., Capriotti A., Gerstenblith G., et al. . (2007). Advanced glycation endproduct crosslink breaker (alagebrium) improves endothelial function in patients with isolated systolic hypertension. J. Hypertens. 25, 577–583. 10.1097/HJH.0b013e328013e7dd - DOI - PubMed

9. Что еще почитать?