Заболевания накопления гликогена и расстройства глюконеогенеза
| Сайт: | Электронный информационно- образовательный портал ВолгГМУ |
| Курс: | Медицинская биохимия (10 семестр) |
| Книга: | Заболевания накопления гликогена и расстройства глюконеогенеза |
| Напечатано:: | Гость |
| Дата: | Суббота, 23 Ноябрь 2024, 18:53 |
Оглавление
- 1. Генетика и классификация гликогенозов
- 2. Болезнь накопления гликогена типа 0 (GSD 0)
- 3. Гликогеноз 2 (болезнь Помпе)
- 4. Гликогеноз 3 (болезнь Форбса, болезнь Кори, ограниченный гликогеноз)
- 5. Гликогеноз GSD IV (болезнь Андерсена)
- 6. Гликогеноз GSD V (болезнь МакАрдла )
- 7. Гликогеноз GSD VI (болезнь Херса)
1. Генетика и классификация гликогенозов
|
Заболевание (номер OMIM) |
Дефектные белки или ферменты |
Дефектный ген или гены (локализация на хромосоме) |
|
GSD I (болезнь фон Гирке) |
||
|
Тип Ia (232200) |
Глюкозо-6-фосфатаза |
G6PC (17q21) * |
|
Тип Ib (232220) |
Глюкозо-6-фосфат транслоказа |
G6PT1 (11q23) * |
|
Тип Ic (232240) |
Микросомальный переносчик фосфата или пирофосфата |
G6PT1 (11q23) * |
|
Тип Ib |
Микросомальный переносчик глюкозы |
Вероятно такой же, как при Ic |
|
GSD II (болезнь Помпе, 232300) |
||
|
Тип IIa |
Лизосомальной кислоты α-глюкозидаза |
GAA (17q25)* |
|
Тип IIb (Данон) |
Лизосомальный мембранный белок-2 |
LAMP2 (Xq24) * |
|
GSD III (болезнь Форбса, болезнь Кори, ограниченный гликогеноз; 232400) |
||
|
Типы IIIa и IIIb |
Дебранчер фермент (амилоглюкозидаза и олигоглюканотрансфераза) |
AGL (1П21) * |
|
Тип IIIc |
Только амилоглюкозидаза |
|
|
Тип IIId |
Только олигоглюканотрансфераза |
|
|
GSD IV (болезнь Андерсена; 232500) |
Разветвляющий фермент |
GBE1 (3p12) * |
|
GSD V (болезнь МакАрдла; 232600) |
Мышечная фосфорилаза |
PYGM (11q13) * |
|
GSD VI (болезнь Херса; 232700) |
Печеночная фосфорилаза |
PYGL (14q21-q22) * |
|
GSD VII (болезнь Таруи; 232800) |
Фосфофруктокиназа |
PFKM (12q13.3) * |
|
GSD VIII / IX (306000, 172490, 604549, 311870) |
— |
— |
|
Тип VIII / IXa: |
Х-хромосомой фосфорилазы киназа |
PHKA2 (Xp22) * |
|
Тип IXb |
Печеночная и мышечная фосфорилазы киназа |
PHKB (16q12-q13) * |
|
Тип IXc |
Печеночная фосфорилазы киназа |
PHKG2 (16p12.1-P11.2) * |
|
Тип IXd |
Мышечная фосфорилазы киназа |
PHKA1 (Xq13) * |
|
GSD O (240600) |
Гликоген синтаза |
GYS2 (12p12) * |
2. Болезнь накопления гликогена типа 0 (GSD 0)
Болезнь накопления гликогена типа 0 - это заболевание, характеризующееся дефицитом фермента гликогенсинтазы (GSY). Хотя дефицит гликогенсинтазы не приводит к накоплению лишнего гликогена в печени, его часто классифицируют как болезнь накопления гликогена, поскольку это еще один дефект накопления гликогена, который может вызывать аналогичные проблемы. Существует две изоформы (типа) фермента гликогенсинтазы; GSY1 в мышцах и GSY2 в печени, каждый с соответствующей формой заболевания. Мутации в изоформе печени (GSY2) вызывают гипогликемию натощак, повышенное содержание кетонов в крови, повышенное содержание свободных жирных кислот и низкие уровни аланина и лактата. Напротив, кормление у этих пациентов приводит к гипергликемии и гиперлактатемии.
Признаки и симптомы
Наиболее частый клинический анамнез у пациентов с болезнью накопления гликогена типа 0 (GSD-0) - это история младенца или ребенка с симптоматической гипогликемией или припадками, которые возникают до завтрака или после непреднамеренного голодания. У пораженных младенцев это событие обычно начинается после того, как они перерастают ночное питание. У детей это может произойти во время острого заболевания желудочно-кишечного тракта или в периоды недостаточного энтерального поступления.nnЛегкие эпизоды гипогликемии могут быть клинически нераспознанными или вызывать такие симптомы, как сонливость, потливость, недостаток внимания или бледность. Несогласованные движения глаз, дезориентация, судороги и кома могут сопровождать тяжелые эпизоды. Болезнь накопления гликлгена типа 0 поражает только печень. Задержка роста может быть очевидна при процентилях роста и веса ниже среднего. Результаты обследования брюшной полости могут быть нормальными или выявить только легкую гепатомегалию. Могут присутствовать признаки острой гипогликемии.
Причины
Болезнь накопления гликогена типа 0 вызывается генетическими дефектами в гене, который кодирует гликоген синтетазу печени (GYS2), который расположен на полосе хромосомы 12p12.2.
Гликогенсинтетаза катализирует лимитирующую скорость реакции синтеза гликогена в печени путем переноса единиц глюкозы с уридин-5'-дифосфат (UDP) -глюкозы на праймер гликогена. Его действие строго регулируется механизмом фосфорилирования и дефосфорилирования и модулируется контррегулирующими гормонами, включая инсулин, адреналин и глюкагон.
Мутации в гене гликоген синтетазы печени (GYS2, 138571) приводят к снижению или отсутствию активности гликоген синтетазы печени и умеренному снижению количества структурно нормального гликогена в печени. Мутационные исследования пациентов с болезнью накопления гликогена типа 0 не демонстрируют корреляции между генотипом и фенотипом. [3] Другой ген (GYS1, 138570) кодирует мышечную гликоген синтетазу, которая имеет нормальную активность у пациентов с болезнью накопления гликогена типа 0A.
Патофизиология
На ранних стадиях голодания печень является постоянным источником глюкозы в результате распада гликогена (или гликогенолиза). При длительном голодании глюкоза вырабатывается в печени из неуглеводных предшественников в результате глюконеогенеза. Такие предшественники включают аланин (полученный при расщеплении белков в скелетных мышцах) и глицерин (полученный при расщеплении триацилглицеринов в жировых клетках). У пациентов с болезнью накопления гликогена типа 0 гипогликемия натощак возникает в течение нескольких часов после еды из-за ограниченных запасов гликогена в печени и недостаточного глюконеогенеза для поддержания нормогликемии. Кормление обычно приводит к постпрандиальной гипергликемии и глюкозурии, помимо повышенного уровня лактата в крови, потому что синтез гликогена ограничен, а избыток глюкозы предпочтительно превращается в лактат посредством гликолитического пути.
Диагностика
Важные клинические критерии, которые следует учитывать при оценке ребенка с гипогликемией и подозрением на болезнь накопления гликогена типа 0 (GSD-0), включают (1) наличие или отсутствие гепатомегалии; (2) характерный график гипогликемии, включая непредсказуемые, постпрандиальные, кратковременные, длительные или провоцирующие факторы; (3) наличие или отсутствие лактоацидоза; (4) любой ассоциированный гиперкетоз или гипокетоз; и (5) любая ассоциированная печеночная недостаточность или цирроз. Дифференциальный диагноз также включает кетотическую гипогликемию. Пациенты с кетотической гипогликемией имеют нормальный ответ на глюкагон после еды. Пациенты с болезнью накопления гликогена типа 0 имеют нормальную или повышенную реакцию на глюкагон в состоянии сытости, с гипергликемией и молочной ацидемией.
Лабораторные исследования
Уровень глюкозы в сыворотке измеряется для определения степени гипогликемии. Электролиты сыворотки рассчитывают анионную щель, чтобы определить наличие метаболического ацидоза; Как правило, пациенты с болезнью накопления гликогена типа 0 (GSD-0) имеют анионный разрыв в нормальном диапазоне и не имеют ацидоза. См. Калькулятор анионного зазора.
Можно измерить липиды сыворотки (включая триглицериды и общий холестерин). У пациентов с болезнью накопления гликогена 0 типа гиперлипидемия отсутствует или умеренная и пропорциональна степени голодания.
Может быть проанализирована моча (образец первого опорожнения с помощью тест-полоски на кетоны и восстановители). У пациентов с болезнью накопления гликогена типа 0 результаты по кетонам в моче положительны, а результаты по веществам, уменьшающим количество мочи, отрицательны. Тем не менее, у пациентов с дефицитом фруктозо-1-фосфатальдолазы (непереносимость фруктозы) результаты исследования веществ, снижающих мочу, положительны (фруктозурия).
Уровень лактата в сыворотке крови у голодных пациентов с гликоген-накопительной болезнью 0 типа находится в пределах нормы.
Исследования функции печени предоставляют доказательства легкого гепатоцеллюлярного повреждения у пациентов с умеренным повышением уровней аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ). Аминокислотный анализ плазмы показывает уровни аланина в плазме крови во время голодания.
3. Гликогеноз 2 (болезнь Помпе)
Болезнь Помпе, также известная как болезнь накопления гликогена типа II (GSD II) или дефицит кислой мальтазы (MIM 232300), является аутосомно-рецессивным нервно-мышечным расстройством, вызванным мутациями в гене, который кодирует лизосомальную гидролазную кислоту-глюкозидазу (GAA; EC 3.2). .1.20) (1). Дефицит этого фермента приводит к накоплению лизосомального гликогена во многих тканях, ответственных за клеточную дисфункцию, особенно в скелетной и сердечной мышцах. Эпидемиологические исследования оценили совокупную заболеваемость всех клинических форм около 1 на 40000 живорождений. GSD II охватывает широкий спектр фенотипов, которые варьируются от тяжелой формы с младенческим началом до более медленно прогрессирующей формы с поздним началом (2). Инфантильная форма характеризуется генерализованной гипотонией, мышечной слабостью и гипертрофической кардиомиопатией, приводящей к смерти в течение первого года жизни из-за сердечной и / или дыхательной недостаточности. Поздние формы с прогрессирующей мышечной слабостью, в основном вовлекающей проксимальные мышцы и диафрагму, приводят к преждевременной смерти от дыхательной недостаточности Различные клинические формы GSD II обусловлены большим разнообразием мутаций в гене GAA. Среди них сообщалось о некоторых распространенных мутациях: мутации c.24811102_2646131del (D экзон 18) и c.525delT обычно обнаруживаются в инфантильных формах, тогда как мутация c.-32-13T [G в интроне 1 обычно ассоциируется с поздним -наладные формы заболевания. Питание (высокобелковая и низкоуглеводная диета) и лечебная физкультура использовались у пациентов с поздним началом GSD II, чтобы замедлить ухудшение мышц, но этот подход только паллиативный.
3.1. Терапевтические мишени при болезни Помпе
Возможные уровни терапевтического вмешательства при болезни Помпе. На рисунке показаны различные клеточные стадии синтеза кислой мальтазы и последующей деградации гликогена. ER: эндоплазматический ретикулум, MPR: маннозо-6-фосфатный рецептор и мРНК: мессенджер РНК
3.2. Симптоматика и лечение болезни Помпе
Время развития заболевания: Младенчество, детство или зрелый возраст; остаточная активность фермента в детской и взрослой формы
Клинические признаки: При инфантильной форме кардиомиопатия с сердечной недостаточностью, тяжелая гипотония, макроглоссия
При ювенильной и взрослой формах скелетная миопатия с задержкой моторного развития, прогрессирующая слабость периферической и дыхательной мускулатуры
При типе IIb, умственной отсталость
Лечение: Не известно
При кардиомиопатии трансплантация сердца
4. Гликогеноз 3 (болезнь Форбса, болезнь Кори, ограниченный гликогеноз)
Болезнь накопления гликогена типа 3 (GSD3) также известна как болезнь Кори, болезнь Форбса и ограниченный декстриноз. Болезнь Кори наследуется как аутосомно-рецессивное заболевание. Симптомы, связанные с болезнью Кори, были впервые описаны в 1952 году Иллингвортом и Кори и были клинически изучены Форбсом, отсюда и соответствующие названия этого расстройства. Нарушение связано с накоплением аномально структурированного гликогена, имеющего очень короткие внешние цепи. Эта структура похожа на то, что можно увидеть в фосфорилазном предельном декстрине. Было предсказано, что расстройство, а позднее показано, является результатом дефицита амило-α-1,6-глюкозидазы, 4-α-глюканотрансферазы (AGL), также более известного как фермент гликоген-расщепляющий агент (GDE)
Классификация
Клинические проявления болезни накопления гликогена III типа делятся на четыре класса:
GSD IIIa, является наиболее распространенным (наряду с GSD IIIb) и который включает симптомы поражение мышц и печени
GSD IIIb, при котором имеется поражение печени, но не вовлекаются мышцы
GSD IIIc, вовлекаются печень и мышцы.
GSD IV вовлекается только печень (не на мышцы)
Микрофотография с высоким увеличением накопления гликогена. Биопсия печени. Биопсия показывает гипертрофированные гепатоциты с бледным окрашиванием цитоплазмы и портальным фиброзом. Полученные данные соответствуют болезни Кори.
Заболеваемость GSDIII в Соединенных Штатах составляет 1 на 100 000 человек. Это условие чаще встречается у людей североафриканского еврейского происхождения; В этой популяции, по оценкам, пострадал 1 из 5400 человек. GSDIIIa является наиболее распространенной формой GSDIII, на которую приходится около 85 процентов всех случаев. GSDIIIb составляет около 15 процентов случаев. GSD типов IIIc и IIId очень редки, а их признаки и симптомы плохо определены.
4.1. Молекулярные механизмы развития GSD3
Ген AGL расположен на хромосоме 1p21.2, охватывающей 85 т.п.н., и состоит из 36 экзонов, которые генерируют пять альтернативно сплайсированных мРНК. Четыре из этих мРНК кодируют один и тот же белок из 1532 аминокислот, идентифицированный как изоформа AGL 1. Изоформа 3 AGL представляет собой 1516 аминокислот. Белок, кодируемый AGL, имеет предсказанную молекулярную массу 173 кДа. Фермент обладает двумя различными каталитическими активностями, амило-α-1,6-глюкозидазой и 4-α-глюканотрансферазой. Эти две активности охватывают различные каталитические сайты на ферменте и могут функционировать независимо друг от друга. Однако обе функции, а также связывание гликогена, необходимы для полной функции. Изоформа AGL 1 представляет основную форму фермента, и она является результатом мРНК, которые начинают транскрипцию в экзоне 1 и инициируют трансляцию в экзоне 3. Существует по крайней мере 3 мышечно-специфические изоформы, которые начинают транскрипцию в экзоне 2. Есть два промотора для Ген AGL, который направляет тканеспецифический паттерн экспрессии различных изоформ мРНК AGLДиагностика / тестирование.
Гепатомегалия, кетотическая гипогликемия с голоданием и повышенные сывороточные концентрации трансаминаз и ЦК являются отличительными признаками GSD III. CK в сыворотке крови может быть не повышен во время диагностической проверки, но отсутствие лактоацидоза и заметно повышенные концентрации аспартатаминотрансферазы (AST) и аланинаминотрансферазы (ALT) могут дать ключ к диагностике. Измерение концентрации глюкозы в сыворотке натощак после введения глюкагона может использоваться для подтверждения диагноза; Глюкагон не должен вызывать повышение концентрации глюкозы после длительного голодания.Диагноз устанавливается путем выявления двуаллельных патогенных вариантов в AGL
4.2. Симптоматика и диагностика CSD3
Печень. В младенчестве и в раннем детстве кардинальные особенности связаны с поражением печени: кетотическая гипогликемия, гепатомегалия, гиперлипидемия и повышенные печеночные трансаминазы. Гепатомегалия становится очевидной в раннем детстве и может быть характерной чертой. Печень плотная и может быть заметно увеличена при клиническом осмотре.
В подростковом и взрослом возрасте проявления печени становятся менее заметными, возможно, из-за прогрессирующего фиброза печени и снижения уровня глюкозы. Тем не менее, цирроз печени и аденомы наблюдаются у небольшого процента больных
В подростковом и взрослом возрасте проявления печени становятся менее заметными, возможно, из-за прогрессирующего фиброза печени и снижения уровня глюкозы. Тем не менее, цирроз печени и аденомы наблюдаются у небольшого процента больных
Миопатия, проявляющаяся как слабость, прогрессирует медленно и становится заметной в третьем-четвертом десятилетии жизни.
Гипертрофическая кардиомиопатия развивается у большинства людей с GSD IIIa, как правило, в детстве (и в редких случаях уже на первом году жизни); Скелетная миопатия отсутствует или минимальна. Его клиническое значение варьируется, так как большинство пострадавших лиц не имеют симптомов; Однако сообщалось о тяжелой сердечной дисфункции, застойной сердечной недостаточности и (редко) внезапной смерти.Результаты лабораторных исследований
Кетотическая гипогликемия с голоданием является характерной чертой GSD III. Тем не менее, сообщалось о некетонемической гипогликемии. Концентрации кетонов 0,5-1,5 ммоль/л после ночного голодания можно увидеть в некомпенсированном состоянии; Они разрешаются, когда предотвращается гипогликемия.
Креатинкиназа (CK) повышается, когда дети становятся активными; Тем не менее, нормальный CK в первые несколько лет жизни не исключает вовлечения мышц. Аналогичным образом, изолированное повышение CK без клинических признаков миопатии или мышечной слабости часто встречается в первые два десятилетия жизни
Триглицериды, холестерин и печеночные трансаминазы повышены в некомпенсированном состоянии:
Сывороточные концентрации триглицеридов 200-500 мг/дл и иногда до 4000 мг/дл были отмечены. С лечением триглицериды нормализуются, но они также могут быть повышены в обработанном состоянии, когда метаболический контроль является неоптимальным.
Трансаминазы печени в GSD III являются самыми высокими среди всех болезней накопления гликогена; Аспартатаминотрансфераза (AST) и аланинаминотрансфераза (ALT) обычно выше 500 Ед/л и часто выше 1000 Ед/л.
Мочевая кислота и молочная кислота обычно нормальны.
Диагностика / тестирование.
Диагноз устанавливается путем выявления двуаллельных патогенных вариантов в AGL
4.3. Мониторинг и лечение GSD3
Чтобы установить степень заболевания и потребности индивидуума, у которого диагностирована болезнь накопления гликогена типа III (GSD III), рекомендуется следующее:
- Ультразвуковое исследование печени для определения размеров печени и выявления аденом при наличии
- Базовая электрокардиограмма и эхокардиограмма
- Консультация с биохимическим генетиком
Лечение Проявлений
Основой терапии GSD III является высокобелковая диета с добавлением кукурузного крахмала для поддержания эугликемии.В младенчестве рекомендуется кормить каждые три-четыре часа. В отличие от диеты, используемой для лечения детей с GSD I, диета, используемая для лечения детей с GSD III, может включать фруктозу и галактозу, поскольку люди с GSD III могут использовать эти сахара; специальные формулы не требуются.
К концу первого года жизни кукурузный крахмал переносится и может использоваться для предотвращения гипогликемии. Первоначально может потребоваться от одной до трех доз в день с типичной начальной дозой 1 г/кг каждые шесть часов. Дозы можно титровать на основании результатов мониторинга глюкозы и кетонов.
Рекомендуется потребление белка 3 г / кг, так как глюконеогенез не нарушен, и белок можно использовать в качестве источника глюкозы. Для тех, кто не может прожить ночь на кукурузном крахмале и белке, можно использовать кукурузный крахмал пролонгированного действия Glycosade®.
Диета с высоким содержанием белка предотвращает распад белка эндогенных мышц во время потребности в глюкозе и сохраняет скелетные и сердечные мышцы.
Периоды субоптимального метаболического контроля могут быть определены путем измерения уровня глюкозы и кетона в крови несколько раз в месяц.
Хотя гипогликемия при пробуждении редко встречается у детей старшего возраста и взрослых, поскольку контррегуляция может повышать концентрацию глюкозы в крови, мониторинг концентрации глюкозы в крови между 2 и 4 часами утра может выявить периоды субоптимального контроля.
Повышенные кетоны отражают плохой метаболический контроль, так как кетоны образуются, когда глюкоза недоступна, и вместо этого в качестве источника энергии используется окисление жирных кислот. Рекомендуется проводить мониторинг кетонов крови при пробуждении, по крайней мере, несколько раз в месяц с использованием портативного кетонового измерителя крови; цель состоит в том, чтобы поддерживать концентрации бета-ОН-бутирата в крови в нормальном диапазоне (0,3 ммоль / л). Кроме того, измерения кетонов в утренней моче можно контролировать с помощью регулярных мочевых палочек, чтобы дать обзор контроля метаболизма в течение ночи.
Существующие миопатии скелета и сердца могут быть улучшены с помощью диеты с высоким содержанием белка и предотвращением чрезмерного потребления углеводов.
Титрование белка и кукурузного крахмала в рационе является основным средством лечения повышенных концентраций холестерина и триглицеридов, которые обычно являются результатом неоптимального метаболического контроля.
Аварийный протокол. Должен быть установлен экстренный протокол, чтобы избежать опасной гипогликемии. Внутривенная (IV) инфузия 10% декстрозы с 0,5 нормальным физиологическим раствором, вводимым в 1,5 раза с частотой поддерживающей терапии, должна производиться немедленно при поступлении в отделение неотложной помощи. Следует контролировать концентрацию электролитов, глюкозы и кетонов в сыворотке. Следует предпринять усилия для исправления кетоза, так как он может вызвать рвоту и ухудшить катаболическое состояние.
Пересадка печени. При GSD III печеночные осложнения не являются основной причиной заболеваемости. Кроме того, современные стратегии лечения и хороший метаболический контроль могут предотвратить серьезные осложнения. Поэтому трансплантацию печени следует рассматривать в качестве крайней меры для лиц с GSD III. Трансплантация печени предотвратит гипогликемию как при GSD IIIa, так и при GSD IIIb; однако мышечный дефект останется у лиц с GSD IIIa.
Поскольку трансплантация печени не излечивает проблемы с сердцем и мышцами, а трансплантация связана с ухудшением миопатии и кардиомиопатии, трансплантация печени показана только больным с тяжелым циррозом печени, дисфункцией печени и / или гепатоцеллюлярной карциномой,
Предотвращение первичных проявлений
Большинство первичных проявлений GSD III можно уменьшить или избежать при хорошем метаболическом (диетическом) контроле.Когда поддерживается эугликемия и предотвращается кетоз, гепатомегалия регрессирует и другие аномальные лабораторные показатели (например, повышенные АСТ и АЛТ, повышенная концентрация триглицеридов в сыворотке) нормализуются или приближаются к исходному уровню.
Миопатия и кардиомиопатия могут быть частично предотвращены благодаря хорошему контролю диеты. Новые данные свидетельствуют о том, что метаболизм скелетных мышц нарушается во время тренировок при GSD III. Потребление фруктозы или сахарозы перед тренировкой может улучшить толерантность к физической нагрузке, но не полностью предотвращает повреждение, вызванное физической нагрузкой.
Профилактика вторичных осложнений
Хирургия. Лица с GSD III, подвергающиеся хирургическому вмешательству, должны быть допущены за ночь до процедуры, а внутривенное вливание, содержащее 10% декстрозы, должно быть начато в течение двух часов после последней дозы кукурузного крахмала или последнего приема пищи. Мониторинг глюкозы и кетонов следует продолжать в течение ночи и во время процедуры. Вливание декстрозы внутривенно не следует резко останавливать, так как из-за гиперинсулинемического состояния может возникнуть опасная гипогликемия. Жидкости для внутривенного вливания необходимо постепенно сужать после того, как будет установлено и допущено оптимальное оральное потреблениеОстеопороз может возникнуть у взрослых с GSD III. Хороший метаболический контроль приводит к улучшению мышечной силы и снижению кетоза. Минерализация костей отрицательно сказывается в кислой среде. Напротив, улучшенное состояние мышц и сила увеличивают минерализацию костей. Добавки с витамином D и кальцием также рекомендуется для усиления минерализации костей.
Чтобы определить периоды субоптимального метаболического контроля, уровень глюкозы в крови должен измеряться между 2 и 4 часами утра, или кетоны мочи должны измеряться при пробуждении, по крайней мере, несколько раз в месяц.
Гипогликемия редко встречается у детей старшего возраста и взрослых после пробуждения, поскольку контррегуляция может повышать концентрацию глюкозы в крови; Однако мониторинг концентрации глюкозы в крови в 2-4 часа ночи может выявить периоды субоптимального контроля.
Рекомендуется проводить мониторинг кетонов крови при пробуждении, по крайней мере, несколько раз в месяц с помощью портативного кетонового измерителя крови. Цель состоит в том, чтобы поддерживать концентрации бета-ОН-бутирата в крови ниже 0,3 ммоль / л. Кроме того, измерения утреннего мочевого кетона могут оцениваться с помощью регулярных мочевых палочек, чтобы дать представление о контроле метаболизма в течение ночи.
Следующее уместно ежегодно:
Измерение роста и веса для контроля роста
Ультразвуковое исследование печени для выявления аденом и признаков рубцевания печени. МРТ-сканирование ограничено лицами с нарушениями первичного ультразвукового исследования.
Лабораторные исследования: LFTs, CK, липидный профиль
Эхокардиограмма для мониторинга кардиомиопатии; ЭКГ
Измерения плотности костей рекомендуются после завершения роста.
Агенты / обстоятельства, которых следует избегать
Избегайте следующего:Высокое потребление сахара, так как избыток сахара хранится в виде гликогена, который нельзя разбить
Препараты на основе стероидов, так как они влияют на метаболизм и утилизацию глюкозы. Долгосрочное использование стероидов само по себе может вызвать мышечную слабость.
Заместительная терапия гормоном роста, поскольку она препятствует метаболизму глюкозы, ухудшает кетоз и теоретически может привести к росту аденом печени
Используйте следующее с осторожностью:
Гормональные контрацептивы у женщин, так как они могут вызвать образование аденомы печени
Статины для контроля гиперлипидемии. Использование статинов требует мониторинга CK из-за потенциала обострения мышечной болезни GSD IIIa.
Бета-блокаторы, поскольку они могут вызвать гипогликемию
Оценка родственников в группе риска
Диагностика сибсов группы риска при рождении позволяет проводить раннее диетическое вмешательство, чтобы предотвратить развитие гипогликемии, связанной с GSD III.
Если известны патогенные варианты AGL в семействе, молекулярно-генетическое тестирование является наилучшим способом определения генетического статуса сибса из группы риска.
Если патогенные варианты AGL в семье не известны, диагноз может быть установлен по наличию кетотической гипогликемии натощак.
См. Генетическое консультирование по вопросам, связанным с тестированием родственников группы риска в целях генетического консультирования.
Беременность
У беременных женщин с GSD III требуется усиленный мониторинг и поддержка, так как потребности в глюкозе возрастут. Метаболические потребности будут постепенно увеличиваться в течение второго и третьего триместров, и тщательный мониторинг глюкозы и кетонов имеет решающее значение для обеспечения оптимального метаболического контроля. В третьем триместре и ближе к сроку крайне важно поддерживать кетоны в пределах нормы, так как кетоз может ускорить сокращения матки и преждевременные роды. Во время родов и в послеродовом периоде внутривенное введение глюкозы должно быть всегда доступно для предотвращения гипогликемических эпизодов
5. Гликогеноз GSD IV (болезнь Андерсена)
(НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ВЕТВЯЩЕГО ФЕРМЕНТА ГЛИКОГЕНА, НЕДОСТАТОЧНОСТЬ АМИЛО-1,4:1,6-ГЛЮКАНТРАНСФЕРАЗЫ, БОЛЕЗНЬ АНДЕРСЕНА, АМИЛОПЕКТИНОЗ, БОЛЕЗНЬ С ПОЛИГЛЮКОЗАНОВЫМИ ТЕЛЬЦАМИ)
GSD 4 вызывается мутациями в гене GBE1 и наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Лечение обычно фокусируется на конкретных симптомах, которые присутствуют у каждого человека
Снижение активности приводит к накоплению амилопектиноподобного полисахарида (полиглюкозана) в тканях, особенно в печени и мышцах. Заболевание накопления гликогена (GSD) является результатом дефекта фермента. Эти ферменты обычно катализируют реакции, которые в конечном итоге превращают гликогеновые соединения в глюкозу. Дефицит фермента приводит к накоплению гликогена в тканях. Во многих случаях дефект имеет системные последствия, но в некоторых случаях дефект ограничен конкретными тканями. Большинство пациентов испытывают мышечные симптомы, такие как слабость и судороги, хотя некоторые GSD проявляются в виде специфических синдромов, таких как гипогликемические судороги или кардиомегалия. Клинически, гепатоспленомегалия, цирроз печени и печеночная недостаточность являются основными проблемами.
GSD4 поражает 1 из 800 000 человек во всем мире, причем 3% всех болезней накопления гликогена относятся к типу IV
6. Гликогеноз GSD V (болезнь МакАрдла )
GSD V является нарушением обмена веществ, в частности, заболеванием накопления гликогена, вызванным дефицитом миофосфорилазы. Сообщается, что заболеваемость составляет один на 100 000, примерно так же, как и болезнь накопления гликогена I типа. впервые описана в 1951 Brian McArdle.
Встречаются две аутосомно-рецессивные формы этого заболевания, начинающиеся в детстве и начинающиеся у взрослых. Ген миофосфорилазы, PYGM (мышечный тип гена гликогенфосфорилазы), расположен на хромосоме 11q13. Согласно самым последним публикациям, было зарегистрировано 95 различных мутаций. Формы мутаций могут различаться в зависимости от этнической группы. Например, мутация R49X (Arg49Stop) наиболее распространена в Северной Америке и Западной Европе, а мутация Y84X наиболее распространена среди жителей Центральной Европы.
Точный метод разрушения белка был объяснен в некоторых мутациях. Например, известно, что R138W разрушает пиридоксаль-фосфатный сайт связывания. В 2006 году была обнаружена другая мутация (c.13_14delCT), которая может способствовать усилению симптомов в дополнение к обычной мутации Arg50Stop.
Отказ этого фермента в конечном итоге ухудшает работу АТФаз. Это связано с отсутствием нормального падения рН во время упражнений, что ухудшает равновесие креатинкиназы и усиливает повышение АДФ.
Начало этого заболевания обычно замечают в детстве, но часто не диагностируют до третьего или четвертого десятилетия жизни. Симптомы включают непереносимость физических упражнений с мышечной болью, раннюю усталость, болезненные спазмы и миоглобин в моче (часто спровоцированные приступом физической нагрузки). Миоглобинурия может возникнуть в результате разрушения скелетных мышц, известного как рабдомиолиз, состояние, при котором разрушаются мышечные клетки, отправляя свое содержимое в кровоток.
Пациенты могут проявлять явление «второго дыхания». Это характеризуется лучшей терпимостью пациента к аэробным упражнениям, таким как ходьба и езда на велосипеде примерно через 10 минут. [5] Это объясняется сочетанием повышенного кровотока и способности организма находить альтернативные источники энергии, такие как жирные кислоты и белки. В долгосрочной перспективе у пациентов может наблюдаться почечная недостаточность из-за миоглобинурии, а с возрастом у пациентов может наблюдаться прогрессирующая слабость и значительная потеря мышечной массы.
Пациенты могут присутствовать в отделениях неотложной помощи с тяжелыми фиксированными контрактурами мышц и часто с сильной болью. Они требуют срочной оценки рабдомиолиза, так как примерно в 30% случаев это приводит к острой почечной недостаточности. При отсутствии лечения это может быть опасно для жизни.
7. Гликогеноз GSD VI (болезнь Херса)
Заболевание накопления гликогена типа VI (GSD VI) представляет собой заболевание накопления гликогена, вызванное дефицитом гликогенфосфорилазы печени или других компонентов ассоциированной фосфорилазной каскадной системы. Он также известен как «болезнь Херса», по имени Анри Г. Херса, который охарактеризовал его в 1959 году. Область применения GSD VI в настоящее время также включает болезни накопления гликогена типа VIII, IX (вызванные дефицитом фосфорилазы b киназы) и X (дефицит протеинкиназы A).
Частота возникновения GSD VI составляет приблизительно 1 случай на 65 000–85 000 рождений, что составляет примерно 30% всех случаев накопления гликогена.