1. Метаболизм липидов

Термин «липиды» объединяет вещества, обладающие общим физическим свойством — гидрофобностью, то есть нерастворимостью в воде. Однако такое определение в настоящее время является не совсем корректным ввиду, того, что некоторые группы (триацилглицерины, фосфолипиды, сфинголипиды и др.) проявляют себя как амфифильные или дифильные соединения, т.е. способные растворяться как в полярных веществах (гидрофильность), так и в неполярных (гидрофобность). По структуре липиды настолько разнообразны, что у них отсутствует общий признак химического строения. Липиды разделяют на классы, в которые объединяют молекулы, имеющие сходное химическое строение и общие биологические свойства.

Основную массу липидов в организме составляют жиры — триацилглицеролы, служащие формой депонирования энергии. Жиры располагаются преимущественно в подкожной жировой ткани и выполняют также функции теплоизоляционной и механической защиты. Триацилглицеролы практически не растворимы в воде, поэтому их депонирование не сопровождается появлением осмотических проблем.

Фосфолипиды — большой класс липидов, получивший своё название из-за остатка фосфорной кислоты, придающего им свойства амфифильности. Благодаря этому свойству фосфолипиды формируют бислойную структуру мембран, в которую погружены белки. Клетки или отделы клеток, окружённые мембранами, отличаются по составу и набору молекул от окружающей среды, поэтому химические процессы в клетке разделены и ориентированы в пространстве, что необходимо для регуляции метаболизма.

Стероиды, представленные в животном мире холестеролом и его производными, выполняют разнообразные функции. Холестерол — важный компонент мембран и регулятор свойств гидрофобного слоя. Производные холестерола (жёлчные кислоты) необходимы для переваривания жиров. Стероидные гормоны, синтезируемые из холестерола, участвуют в регуляции энергетического, водно-солевого обменов, половых функций. Кроме стероидных гормонов, многие производные липидов выполняют регуляторные функции и действуют, как и гормоны, в очень низких концентрациях. Например, тромбоцитактивирующий фактор — фосфолипид особой структуры — оказывает сильное влияние на агрегацию тромбоцитов в концентрации 10^-12 М; эйкозаноиды, производные полиеновых жирных кислот, вырабатываемые почти всеми типами клеток, вызывают разнообразные биологические эффекты в концентрациях не более 10^-9 М. Из приведённых примеров следует, что липиды обладают широким спектром биологических функций.

В тканях человека количество разных классов липидов существенно различается. В жировой ткани жиры составляют до 75 % сухого веса. В нервной ткани липидов содержится до 50 % сухого веса, основные из них фосфолипиды и сфингомиелины (30 %), холестерол (10 %), ганглиозиды и цереброзиды (7 %). В печени общее количество липидов в норме не превышает 10-13 %.

Нарушения обмена липидов приводят к развитию многих заболеваний, но среди людей наиболее распространены два из них — ожирение и атеросклероз.

Липидный обмен включает в себя следующие процессы:

• Расщепление, переваривание и всасывание липидов в пищеварительном тракте, поступающих вместе с пищей.
  
• Транспорт жиров из кишечника с помощью хиломикронов.
  
• Обмен триацилглицеролов.
  
• Обмен фосфолипидов.
  
• Обмен холестерола.
  
• Взаимопревращения жирных кислот и кетоновых тел.
  
• Липогенез.
  
• Катаболизм липидов — липолиз.
  
• Катаболизм жирных кислот.
  

Печень является главным местом синтеза жирных кислот, жиров, кетоновых тел и холестерина. Жиры могут также синтезироваться в жировой ткани, однако её основной функцией остаётся депонирование липидов.

2. Жировая ткань

Жировая ткань — разновидность соединительной ткани животных организмов, образующаяся из мезенхимы и состоящая из жировых клеток — адипоцитов. Почти всю жировую клетку, специфическая функция которой — накопление и обмен жира, заполняет жировая капля, окруженная ободком цитоплазмы с оттеснённым на периферию клеточным ядром. У позвоночных жировая ткань располагается главным образом под кожей (подкожно-жировая клетчатка) и в сальнике, между органами, образуя мягкие упругие прокладки. В большинстве случаев — это округлое, жёлтое желеобразное тело.

Основное физиологическое значение жировой ткани: она предохраняет организм от потери тепла и несёт функцию энергетического депо (при голодании количество жира в клетках уменьшается, при усиленном питании — увеличивается). У водных млекопитающих, живущих в холодных водах Арктики и Антарктики, слой подкожной жировой клетчатки достигает значительной толщины (у некоторых китов — до 50 см). Чрезмерное развитие жировой ткани у человека ведёт к ожирению.

Размер жировых клеток может достигать миллиметра.

Жировая ткань является местом интенсивного метаболизма половых стероидов и сложным гормонально активным органом, играющим важнейшую роль в регуляции энергетического баланса и гомеостаза всего организма в целом.

Секретируемые жировой тканью вещества — адипокины — обладают разнообразными метаболическими эффектами. Оказывая воздействие ауто/паракринным способом, они регулируют рост, развитие и метаболизм адипоцитов. Поступая в общую циркуляцию, адипокины действуют как эндокринные сигналы, оказывая влияние на функцию различных органов и систем организма: мозг, печень, мышцы, почки, эндотелий, иммунную систему и др. Так же адипоциты секретируют важные регуляторы липопротеинового метаболизма, такие как липопротеиновая липаза, аполипопротеин Е, переносящий эфиры холестерина протеин.
Так же было обнаружено, что жировая ткань экспрессирует ряд рецепторов, позволяющих ей реагировать на афферентные сигналы из эндокринных органов и центральной нервной системы. Исследование, которое было опубликовано в журнале Oncogene выявило, что висцеральная жировая ткань вырабатывает фактор роста фибробластов-2 (FGF2)[1], который отвечает за развитие раковых опухолей, в больших количествах по сравнению с подкожным жиром.
Выявлены новые носители информации в жировой ткани – молекулы микроРНК. В организме микроРНК участвует в регуляции работы генов при помощи механизма так называемой РНК-интерференции. Между клетками молекулы микроРНК путешествуют в экзосомах, небольших образованиях из цитоплазмы, имеющих мембрану. Когда экзосома достигает своей цели, микроРНК попадает в нужную клетку и работа генов в этой клетке корректируется.
Содержащиеся в жировой ткани нервные, стромальные и иммунные клетки обладают определенной секреторной активностью. Многие гормоны — катехоламины, инсулин, кортикостероиды, андрогены и др. в свою очередь оказывают влияние как на функцию адипоцитов, так и на эффекты адипокинов.
Таким образом, помимо депонирования энергии, жировая ткань через адипокины обладает способностью взаимодействовать с различными органами и системами, включая и ЦНС, и тем самым участвовать в регуляции разнообразных функций организма (рис.), а через взаимодействие с нейроэндокринной системой в адаптации организма к различным внешним воздействиям, таким как голод, стресс, переедание.

Избыточное развитие жировой ткани, особенно в висцеральной области, прямо коррелирует с инсулинорезистентностью, гипергликемией, дислипидемией, артериальной гипертензией, протромботическим и провоспалительным состояниями.

2.1. Адипоциты

Адипоциты (клетки жировой ткани) экспрессируют множество гормональных факторов, также называемых адипоцитокинами или адипокинами, включая лептин, резистин, TNF-α, адипонектин и другие. Они осуществляют контроль гомеостаза метаболизма глюкозы и липидов. Инсулин регулирует секрецию многих из них в ответ на изменения в энергетическом балансе. В настоящее время исследователи заняты изучением обнаруженных ими факторов, секретируемых адипоцитами. 

На первой стадии адипогенеза из мультипотентных эмбриональных стволовых клеток мезодермального происхождения (MSCs) образуются преадипоциты, способные дифференцироваться в адипоциты, хондроциты, остеобласты или миоциты.  Дифференцирование преадипоцитов в зрелые адипоциты строго регулируется и проходит обязательные стадии (Рис. 1) После появления контакта клетка-клетка ранние преадипоциты первого порядка увеличиваются и экспрессируют ранние гены, например α2Col6 (α2 цепь коллагена 6), инсулино-подобный фактор (IGF)-I и липопротеинлипаза (ЛПЛ). После митоза и клоновой экспансии, преадипоциты второго порядка останавливаются в росте. Только  остановленные в росте преадипоциты могут дифференцироваться в зрелые адипоциты. Эта способность дальнейшего дифференцирования зависит от экспрессии ранних и промежуточных маркеров дифференцирования, например протеинов  C/EBP, ADD1/ SREBP1 

Рис. 1.  Клеточное развитие и экспрессия генов в процессе дифференцировки адипоцитов. Сокращения: ADD1 – адипоцитарный,  от детерминации- и от дифференцирования-зависимый фактор 1; C/EBPα =  CCAAT-энхансер –связывающий протеин-α; PPARγ - рецептор, активируемый пролифератором пероксисом - γ; RXR -  ретиноидный  рецептор X; ADD1/SREBP – стерольные  протеины,  связывающие регуляторные  элементы; STAT - сигнальные трансдукторы и активаторы транскрипции; KLF – транскрипционные Krüppel - подобные факторы ; LPL - липопротеинлипаза; GLUT-4 – транспортер глюкозы 4 типа; CORS-2G – коллагенозные повторы, содержащие последовательность 26 kDa протеина; Krox20 -  проадипогенный фактор; IGF-1 -  инсулино-подобный фактор 

Как белые, так и коричневые адипоциты происходят из мезодермы, но, как полагают, они получены из разных клеток-предшественников (рис. 2). MSC могут быть перенесены либо на адипогенную линию Myf5-негативных клеток, либо на миогенную линию Myf5-позитивных клеток [29,30]. Myf5 известен как ключевой миогенный регуляторный фактор. Белые адипоциты получают из адипогенной линии, тогда как коричневые адипоциты получают из миогенного происхождения. Хотя адипоциты происходят из разных линий, последующая адипогенная дифференциация разделяет общие транскрипционные каскады, которые в основном включают рецептор-активированный пероксисомом рецептор-γ (PPAR-γ), доминирующий регулятор развития жировых клеток и C / EBPs

Рисунок 2 Дифференциация на белые, бежевые или коричневые адипоциты. Ранее считалось, что белые и коричневые адипоциты были получены из той же клетки-предшественника. Однако недавние исследования показали, что коричневый жир разделяет клетку-предшественницу (Myf5 +) с скелетной мышцей, а не с белыми адипоцитами. Прекурсоры Myf5 + индуцируются превращением в зрелые коричневые адипоциты костным морфогенетическим белком 7 (BMP7), пероксисома-активированным рецептором-γ (PPAR-γ) и CCAAT/энхансер-связывающими белками (C/EBPs) в ассоциации с транскрипционным co-регулятором PR-домена, содержащим 16 (PRDM16) и PGC-1α. Белые адипоциты также могут быть трансформированы в коричневоподобные адипоциты, называемые адипоцитами бежевого/брита, при холодном воздействии, под влиянием β-адренергических агонистов или агонистов PPAR-γ. AR: адренергический рецептор; FGF21: Фактор роста фибробластов 21; PGC-1α: активирующий активированный пероксисом рецептор гамма-коактиватор 1 альфа.

2.2. Белый и бурый жир

Это скопление жировых клеток. В соответствии наличию 2 типов жировых клеток различают 2 разновидности жировой ткани:

Белый жир (скопление белых жировых клеток) - имеется в подкожной жировой клетчатке, в сальниках, вокруг паренхиматозных и полых органов;

Функции белого жира: 

запас энергетического материала и воды;

механическая защита; участие в терморегуляции (теплоизоляция).

Бурый жир (скопление бурых жировых клеток) - обеспечивает термогенез или продукцию тепла за счет сжигания жира. Долгое время считалось, что бурый жир утрачивает свою значение уже в конце первого года жизни. Однако, относительно недавно (в 2008 году!) выяснилось, что бурый жир не только присутствует организме взрослого человека (это стало известно еще в 1908 году), но и может быть активирован холодом.

Функции бурого жира: участие в терморегуляции - жир сгорает в митохондриях липоцитов, тепло выделяющееся при этом согревает кровь в проходящих рядом капиллярах

Рисунок  Расположение складов жировой ткани у мыши (A) и взрослого человека (B). A: Подкожные (паховые и внутримышечные), висцеральные (брыжеечный, оментальный, перигонадальный и забрюшинный) и коричневые (межплоскостные и периренальные) отложения жировой ткани показаны на модели мыши; B: Подкожная (брюшная, бедренная и ягодичная), висцеральная (эпикардиальная, гонадная, брыжеечная, оментальная и забрюшинная) и коричневые (паравертебральные, надключичные и надпочечные) отложения жировой ткани показаны в модели человека. WAT: белая жировая ткань; BAT: коричневая жировая ткань.

2.3. Адипокины

Адипокины, секретируемые жировой тканью:

Лептин

Фактор некроза опухоли-альфа

Интерлейкин-6

Ингибитор активатора плазминогена-1

Резистин

Ренин-ангиотензиновая система жировой ткани

Адипонектин

2.4. Эндокринная функция жировой ткани

Жировая ткань является органом, поскольку секретирует молекулы, обладающие аутокринными, паракринными и эндокринными свойствами.

Ожирение характеризуется увеличением размеров (гипертрофия) и числа (гиперплазия) адипоцитов, приводящим к количественным и качественным изменениям продукции цитокинов, способствующим развитию инсулинорезистентности и изменений системного метаболизма. Как инсулинорезистентность, так и происходящие при этом изменения липолиза и липогенеза, функциональной активности нейроэндокринной системы, например, активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, в начальных стадиях развития ожирения носят адаптационный характер, в процессе же постоянного нарастания веса они становятся дезадаптивными, патологическими и приводят к развитию осложнений, наблюдаемых у лиц с избыточным весом или ожирением.

Практически все цитокины, секретируемые адипоцитами, оказывают прямое или косвенное влияние на реализацию эффектов инсулина в периферических тканях. Можно сказать, что цитокины образуют «систему», регулирующую действие инсулина в организме. Развивающееся при ожирении снижение чувствительности тканей к инсулину (инсулинорезистентность) имеет исключительное значение в механизмах развития сахарного диабета и сердечно-сосудистых заболеваний, являющихся спутниками избыточного отложения жира в организме.

Так, имеющиеся при ожирении гиперлептинемия и лептинорезистентность могут быть одним из ведущих факторов в развитии инсулинорезистентности, а также нарушении функции бета-клеток и ускорении процессов атерогенеза. Сочетание периферической лептинорезистентности, повышенной концентрации в плазме свободных жирных кислот, триглицеридов, липопротеинов низкой плотности и хиломикронов, развивающееся на фоне гиперкортизолемии, приводят при ожирении к развитию липотоксических нарушений, конечным результатом которых являются проявления метаболического синдрома: инсулинорезистентность, гиперлипидемия, гипергликемия, повышение АД, кардиомиопатия.

В условиях лептинорезистентности усиливается также влияние лептина на кальцификацию сосудов, аккумуляцию холестерина макрофагами, инициацию оксидативного стресса, повышение тонуса симпатической нервной системы, повышение АД. Все эти процессы в совокупности способствуют ускоренному развитию атеросклеротических изменений сосудов при ожирении.

Нарастание жировой массы в организме сопровождается повышением секреции ФНО-α, ИАП-1, ИЛ-6, способствующих, в свою очередь, также развитию инсулинорезистентности, активации клеточного транскрипционного фактора каппа В (ЯТФ-КВ), воспалительных реакции в сосудистой стенке, внутриклеточной адгезии моноцитов и всего каскада оксидативного стресса. Протективные механизмы адипонектина в отношении развития атеросклероза вследствие снижения его секреции также утрачиваются при ожирении, особенно при его висцеральной форме. Увеличение секреции ангиотензина II, являющегося проатерогенным белком, стимулирующим внутриклеточную адгезию молекул в сосудистую стенку, образование свободных радикалов, нарушение целостности сосудистой стенки, также провоцирует развитие эндотелиальной дисфунции.

Наблюдаемая при ожирении повышенная секреция ИЛ-6, хотя и способствует снижению активности ЛПЛ и тем самым некоторому ограничению нарастания веса, в то же время через воздействие на печень содействует развитию дислипидемии и нарушениям свертывающей системы крови.

Жировая ткань различной локализации отличается по уровню экспрессии и секреции как адипокинов, так и специфических рецепторов. Например, экспрессия и секреция ИЛ-6, ИАП-1 и адипонектина, экспрессия ангиотензиновых рецепторов 1 типа, βЗ-адренергических, глюкокортикоидных и андрогенных рецепторов, а также 11βГДГ относительно выше в висцеральной жировой ткани, лептина — в подкожной. Более того, адипокины, секретируемые висцеральной жировой тканью, вследствие ее топографических особенностей поступают преимущественно в портальную систему и печень, тогда как из подкожных депо в системный кровоток. В связи с этим, висцеральная жировая ткань оказывает, главным образом, влияние на метаболические процессы, происходящие в печени. Увеличенное поступление свободных жирных кислот в печень приводит к снижению связывания инсулина гепатоцитами, обуславливая развитие инсулинорезистентности на уровне печени, снижение экстракции инсулина печенью и развитие системной гиперинсулинемии. Свободные жирные кислоты также подавляют тормозящее действие инсулина на глюконеогенез, способствуя увеличению продукции глюкозы печенью; обуславливают увеличение синтеза триглицеридов липопротеинов очень низкой плотности и нарушения метаболизма липидов.

Топографические и функциональные особенности различных компартментов жировой ткани лежат в основе известных метаболических различий между висцеральным и глютеофеморальным типами ожирения. Однако важно учитывать, что размеры различных депо жировой ткани могут определять их относительный вклад в развитие нарушений метаболизма при ожирении и даже нивелировать метаболические различия между основными типами ожирения

Висцеральная жировая ткань менее эффективна, чем подкожная в регуляции энергетического баланса, осуществляемой через продукцию лептина.

Имеющаяся функциональная гетерогенность различных депо жировой ткани позволяет высказать предположение, что жировая ткань может быть не единым, а, возможно, группой схожих, но единственных в своем роде эндокринных органов.

Развивающиеся эндокринные и метаболические изменения по мере развития ожирения нарушают энергетический гомеостаз. Причем при ожирении увеличивается не только продукция адипокинов, но и происходят изменения биоактивности цитокинов через нарушение выделения растворимых рецепторов.

Таким образом, профиль цитокинов и жирных кислот, выделяемых жировой тканью, определяется метаболическими нуждами организма (характером питания, уровнем стресса, физической активностью, репродуктивной активностью), он также формируется и зависит от степени развития и особенностей распределения жировой ткани в организме, качественных и количественных изменений ее функциональной активности.

При постоянном, избыточном поступлении энергии развивается дисфункции жировой ткани, которая и лежит в основе прогрессирования ожирения и развития совокупности метаболических нарушений и заболеваний, сопровождающих избыточное накопление жира в организме.

2.5. Дисфункция жировой ткани

Дисфункция жировой ткани при ожирении связана с нарушением метаболического здоровья. Долгосрочный положительный энергетический баланс, приводящий к увеличению массы тела, увеличит размер адипоцитов. Гипертрофия адипоцитов при ожирении сопровождается нарушениями липидного обмена и изменениями секреции адипокина, что приводит к сдвигу к провоспалительному фенотипу. Секреция провоспалительных факторов, которые также ухудшают дифференцировку адипоцитов, дополнительно усиливается инфильтрацией нескольких адаптивных и врожденных иммунных клеток в жировую ткань при ожирении. Вместе ухудшение метаболизма липидов и секреторная функция жировой ткани не только индуцируют резистентность к инсулину локально внутри ткани (через аутокринный / паракринный эффект), но также оказывают пагубное воздействие на весь организм. Причиной этого является то, что дисфункция жировой ткани при ожирении сопровождается проливом липидов в кровообращении и последующим накоплением липидов в нежировых тканях (хранение внематочного жира) и может способствовать системному низкосортному воспалению, ускоряя тем самым развитие и прогрессирование связанной с ожирением инсулинорезистентности и хронических заболеваний.

Рисунок 3 Основные регуляторы процесса поджаривания и механизмы их действия. Браунинг индуцируется симпатической нервной системой (SNS) - независимыми или SNS-зависимыми сигналами. Эти сигналы иногда синергически или конкурентно влияют на активацию поджаривания подкожной белой жировой ткани (sWAT). Ирисин - недавно открытый миокин и высвобождается скелетной мышцей во время физических упражнений. Иризин вызывает процесс поджаривания sWAT. Фактор роста фибробластов-21 (FGF21), гормональный фактор из печени, непосредственно активирует термогенный процесс посредством взаимодействия с комплексом FGF-рецептора / β-Klotho (KLB). Норэпинефрин, секретируемый SNS в ответ на термогенные стимулы, индуцирует активацию адренергических рецепторов (рецепторов). Сигнал, опосредованный адренергическим рецептором, увеличивает уровень внутриклеточного цАМФ и активирует цАМФ-зависимую протеинкиназу А (ПКА). Затем PKA активирует p38 MAP киназу (p38 MAPK) и 5'-деиодиназу 2 (Dio2), которая катализирует превращение тироксина (T4) в активную форму 3,5,3'-три-йодтиронина (T3). Затем он в конечном счете вызывает генный процесс термогенной активации. Натриуретические пептиды (НП), происходящие из сердца, активируют термогенный процесс путем связывания с рецептором NP, активации протеинкиназы G (PKG) и последующей активации p38 MAPK и NPR. NPR: рецептор натрийуретических пептидов; TAG: триацилглицерин; FA: Жирная кислота.

3. Причины ожирения

В условиях научно-технической революции темпы жизни настолько возросли, что процессы приспособления стали отставать от реальных условий. Сформировалась так называемая биосоциальная аритмия. В основе ее три главных фактора: повышенная нагрузка на нервную систему, сниженная физическая активность и нерациональное питание. Эти три фактора жизни современного человека и являются важнейшими причинами развития ожирения. 

Конечно, тучность может развиться и от других, внутренних причин. Например, вследствие нарушения функции гипоталамуса - небольшого, но очень важного отдела головного мозга, пониженной секреции щитовидной и поджелудочной желез, надпочечников и пр. Следует отметить, что около 40-50% больных ожирением в той или иной степени отягощены наследственной предрасположенностью к нему. Так, изучение этого вопроса в Бостоне (США) показало, если один из родителей имеет ожирение, то число тучных детей в таких семьях достигает 40%; если же оба родителя с этой патологией, то и их дети в 80% случаев тоже страдают ожирением. Исследования, проведенные в Англии, подтверждают подобную закономерность. Однако необходимо отметить, что роль наследственности как причины массового ожирения еще недостаточно выяснена, так как трудно отделить неблагоприятную наследственность от выработанной уже в детские годы привычки к перееданию.

При эндокринных формах тучности, жир преимущественно откладывается в отдельных областях тела человека, например, полнеет лицо, либо туловище при нормальных конечностях, либо бедра (ожирение по типу «галифе»).

Избыточное потребление пищи является причиной ожирения, а в частности потребление углеводов, которые легко превращаются в жир, приводит к отложению его в подкожной жировой клетчатке и в других жировых депо (околопочечная жировая ткань, сальник, брюшина, забрюшинное пространство, околосердечная сумка и другие ткани)

Такая форма ожирения называется алиментарной (от латинского слова «alimentum»—пища).

4. Некоторые модулируемые факторы ожирения

Некоторые модулируемые этиопатогенетические факторы ожирения (Ивлева А.Я., Старостина Е.Г., 2002):

1. Факторы, связанные с обменом питательных веществ (макро-нутриентов):

• уровень липолиза в жировой ткани;
• активность липопротеинлипазы в жировой и мышечной ткани
• состав и окислительный потенциал мышечной ткани;
• содержание свободных жирных кислот и бета-рецепторная активность жировой ткани;
• способность к окислению жиров и углеводов (дыхательный коэффициент);
• индивидуальные вкусовые предпочтения относительно жиров пищи;
• регуляция аппетита.

2. Факторы, связанные с расходованием энергии:

• скорость основного обмена;
• специфическое динамическое действие пищи (посталиментарный термогенез);
• распределение питательных веществ;
• уровень спонтанной мышечной активности.

3. Гормональные факторы:

• чувствительность к инсулину;
• особенности секреции гормона роста;
• особенности секреции лептина.

5. Заболевания при ожирении

Ожирение является медико-социальной проблемой и, в значительной степени, оказывает влияние на возникновение и течение сердечнососудистых заболеваний (атеросклероз, гипертоническая болезнь, инфаркт миокарда и т. д.), онкологических заболеваний, эндокринных нарушений (сахарный диабет), половую функцию.

В происхождении ожирения ведущую роль играет систематическое переедания с преобладанием жирной и углеводистой пищи (особенно в сочетании с избыточным употреблением алкогольных напитков). При этом отмечается, что прием основного количества пищи из суточного рациона приходится на вечерние часы.

Большое значение в развитии заболевания имеют малоподвижный, сидячий образ жизни, отсутствие физической нагрузки, наследственно-конституционая предрасположенность к ожирению, а также нейроэндокринные нарушения (заболевания щитовидной и половых желез, гипофиза и межуточного мозга, сопровождающиеся снижением основного обмена и нарушением центральных механизмов его регуляции). В возникновении ожирения определенную роль играют патологические процессы в поджелудочной железе, сопровождающиеся повышенной возбудимостью островков Лангерганса в ответ на прием пищи, что приводит к усиленной продукции инсулина и переводу избыточного количества сахара в гликоген.

У женщин начало развития ожирения нередко связано с периодом лактации или, чаще, с наступлением климакса.

Развитием ожирения могут сопровождаться энцефалит, инсульт и травматические повреждения центральной нервной системы.

Ожирение сопровождается отложением повышенного количества жира в коже, подкожной клетчатке, эпикарде, средостении, сальнике, брыжейке, околопочечной клетчатке, иногда между мышечными пучками сердца. При этом также отмечаются увеличение печени, жировая инфильтрация печени и поджелудочной железы.

При внешнем осмотре больного наблюдается избыточное отложение жира в области затылка, живота, бедер, молочных желез, ягодиц.

Больные жалуются на пониженную работоспособность, быструю утомляемость, потливость, одышку, повышенный аппетит, запоры, вздутие живота, ослабление половой функции.

Ожирению часто сопутствует атеросклероз, поэтому ряд жалоб больных и объективных симптомов связан с атеросклеротическими изменениями сердечно-сосудистой системы и других органов. При вторичных формах ожирения имеются жалобы, обусловленные основным заболеванием (гипотиреоз, болезнь Иценко - Кушинга и др.).

При синдроме Иценко - Кушинга жир откладывается на лице (лунообразное лицо), затылке, шее, груди, животе, спине, а конечности остаются худыми. На коже ягодиц, шеи, молочных желез видны фиолетового цвета полосы (стрии), вызванные атрофическими процессами, цвет кожи багровый. У больных наблюдается гипертония, иногда развитие сахарного диабета.

При гипофизарном (адипозо-генитальном) ожирении жир преимущественно откладывается в области груди, ягодиц, бедер, нижней части живота. Наблюдается отставание в росте и развитии (инфантилизм), недоразвитие половых органов (малый размер половых органов, отсутствие менструации, либидо и половой потенции); у мужчин отсутствуют волосы на лобке и под мышками (евнухоидизм). Кроме того, наблюдаются симптомы повышения внутричерепного давления (головные боли, изменение зрения, расширение турецкого седла на рентгенограмме черепа), связанного с опухолью гипофиза.

При тиреогенном ожирении, вызванном гипофункцией щитовидной железы, имеется равномерное отложение жира по всему телу. Отмечаются заторможенность, медлительность, адинамичность больного, снижение основного обмена, понижение температуры тела, брадикардия, пониженное поглощение радиоактивного йода щитовидной железой. Потливость отсутствует.

Высокое стояние диафрагмы при ожирении является причиной поверхностного дыхания, в результате чего развивается склонность больных к бронхитам и пневмониям. В результате гиповентиляции легких может развиться гипоксия головного мозга с нарушением дыхания и патологической потливостью. У больных ожирением могут наблюдаться пиодермии и экземы, обусловленные повышением функции половых и сальных желез. Ожирение часто сопровождается атеросклеротическими изменениями в сосудах с развитием приступов стенокардии и сердечной недостаточности.

Отложение жира в сердечной мышце и перикарде также может явиться причиной развития сердечной недостаточности. Из-за высокого стояния диафрагмы сердце смещено. Отмечаются брадикардия, глухость сердечных тонов.

Больные склонны к артериальной гипертензии, инфарктам и инсультам. Часто появляется варикозное расширение вен. Отмечаются изменения со стороны желудочно-кишечного тракта. Больных беспокоят изжога, тошнота, метеоризм. Кислотность желудочного сока повышена. Двигательная активность кишечника понижена, следствием чего являются запоры. Застой в венах брюшной полости приводит к развитию геморроя. У больных ожирением часто встречаются холециститы, желчно- и почечнокаменная болезни, пиелиты, циститы, уретриты, сахарный диабет. Нарушение обменных процессов, лимфо- и  кровообращения приводит к возникновению патологических изменений в суставах, в позвоночнике и костях скелета. Часто наблюдаются невралгии, невриты и радикулиты.

6. Всасывание, транспорт и депонирование ТАГ

Наши знания о накоплении и транспортировке пищевого жира и жирорастворимых витаминов значительно расширились. Исследователи выявили несколько новых механизмов, с помощью которых липиды поглощаются энтероцитами и упаковываются в виде хиломикронов для экспорта в лимфатическую систему.

Пищевые жиры состоят из широкого спектра полярных и неполярных липидов (32, 33). Триацилглицерол (TAG) является доминирующим жиром в рационе, обеспечивая 90–95% всей энергии, получаемой из пищевого жира. Пищевые жиры также включают фосфолипиды (PL), стерины (например, холестерин) и многие другие липиды (например, жирорастворимые витамины). Преобладающим PL в просвете кишечника является фосфатидилхолин (ПК), который в основном выводится из желчи (10–20 г / день у людей), а также из рациона (∼1–2 г / день). Преобладающими диетическими стеролами являются холестерин (в основном животного происхождения) и β-ситостерин (основной растительный стерол). Хотя β-ситостерол составляет 25% диетических стеролов, он не усваивается людьми в физиологических условиях.

Исследователи изучали различные этапы, связанные с перевариванием, всасыванием и метаболизмом липидов, чтобы выявить факторы, которые могли бы служить мишенями для разработки лекарств, способных снизить риск нарушений, связанных с липидами, включая дислипидемии и сердечно-сосудистые заболевания. При этом они исследовали ключевые аспекты гидролиза липидного переваривания, эмульгирования и образования мицелл. Они также изучили ключевые проблемы абсорбции, например, поглощение продуктов гидролиза липидов энтероцитами (эпителиальные клетки, выстилающие стенки просвета кишечника) и их транспорт во внутриклеточные компартменты, где жирные кислоты и стеролы превращаются в нейтральные липиды. , Эффективное поглощение обеспечивает доступность диетического жира для использования в качестве источника энергии, который поддерживает различные клеточные функции или для хранения и служит резервуарами для переноса липопротеинов, синтеза желчных кислот, стероидогенеза, образования и поддержания мембран и целостности эпидермиса у различных клеток млекопитающих. Избыток жира накапливается в цитозольных липидных каплях до тех пор, пока он не понадобится для поддержки внутриклеточных процессов.

В этой и последующей главе мы сконцентрируемся на биохимических процессах, связанных с перевариванием и всасыванием наиболее распространенных пищевых липидов: ТАГ, ФЛ, холестерина и жирорастворимых витаминов.

Переваривание липидов начинается в ротовой полости через воздействие липаз языка, которые выделяются железами в языке, чтобы начать процесс расщепления триглицеридов. Пищеварение продолжается в желудке под воздействием лингвальных и желудочных ферментов. Желудок также является основным местом эмульгирования пищевых жиров и жирорастворимых витаминов, а перистальтика является основным фактором, способствующим этому. Сырые эмульсии липидов поступают в двенадцатиперстную кишку в виде мелких липидных капель, а затем смешиваются с желчью и соком поджелудочной железы, чтобы претерпеть заметные изменения в химической и физической форме. Эмульгирование продолжается в двенадцатиперстной кишке наряду с гидролизом и мицеллообразованием при подготовке к абсорбции через кишечную стенку.

7. Мобилизация и депонирование ТАГ

Приём пищи человеком происходит иногда со значительными интервалами, поэтому в организме выработались механизмы депонирования энергии. ТАГ (нейтральные жиры) – наиболее выгодная и основная форма депонирования энергии. Депонированный жир может обеспечивать организм энергией при голодании в течение длительного времени (до 7–8 недель). Синтез ТАГ происходит в абсорбтивный период в печени и жировой ткани. Но если жировая ткань – только место депонирования жира, то печень выполняет важную роль превращения части углеводов, поступающих с пищей, в жиры, которые затем секретируются в кровь в составе ЛПОНП и доставляются в другие ткани. Непосредственными субстратами в синтезе жиров являются ацил-КоА и глицерол-3-фосфат. Метаболический путь синтеза жиров в печени и жировой ткани одинаков, за исключением разных путей образования глицерол-3-фосфата.

Печень – основной орган, где идет синтез жирных кислот из продуктов гликолиза. В гладком эндоплазматическом ретикулюме гепатоцитов жирные кислоты активируются и сразу же используются для синтеза ТАГ, взаимодействуя с глицерол-3-фосфатом. Синтезированные жиры упаковываются в ЛПОНП и секретируются в кровь.

В жировой ткани для синтеза ТАГ используются в основном жирные кислоты, освободившиеся при гидролизе жиров ХМ и ЛПОНП. Жирные кислоты поступают в адипоциты, превращаются в производные КоА и взаимодействуют с глицерол-3-фосфатом. Кроме жирных кислот, поступающих в адипоциты из крови, в этих клетках идет и синтез жирных кислот из продуктов распада глюкозы. Молекулы ТАГ в адипоцитах объединяются в крупные жировые капли, не содержащие воды, и поэтому являются наиболее компактной формой хранения топливных молекул.

Регуляция синтеза триацилглицеролов
 

В абсорбтивный период при увеличении соотношения инсулин/глюкагон активируется синтез ТАГ в печени. В жировой ткани индуцируется синтез липопротенлипазы (ЛПЛ), т.е в этот период активируется поступление жирных кислот в адипоциты. Одновременно инсулин активирует белки-переносчики глюкозы – ГЛЮТ-4, что ведет к увеличению поступления глюкозы в адипоциты и активации там гликолиза. В результате образуются необходимые для синтеза жиров глицерол-3-фосфат и активированные жирные кислоты. В печени в результате действия инсулина увеличивается количество и активность регуляторных ферментов гликолиза, пируватдегидрогеназного комплекса, а также ферментов, участвующих в синтезе жирных кислот из ацетил-КоА. Итогом этих изменений является увеличение синтеза ТАГ и секреция их в кровь в составе ЛПОНП. ЛПОНП доставляют жиры в капилляры жировой ткани, где действие ЛПЛ обеспечивает быстрое поступление жирных кислот в адипоциты, где они депонируются в составе ТАГ.

Мобилизация жиров, т.е. гидролиз до глицерола и жирных кислот, происходит в постабсорбтивный период, при голодании и активной физической работе. Процесс осуществляется под действием гормончувствительной ТАГ-липазы. Этот фермент отщепляет одну жирную кислоту у первого углеродного атома глицерола с образованием диацилглицерола, а затем другие липазы гидролизуют его до глицерола и жирных кислот, которые поступают в кровь. Глицерол как водорастворимое вещество транспортируется кровью в свободном виде, а жирные кислоты – в комплексе с белком плазмы альбумином.

Регуляция мобилизации триацилглицеролов
 

Мобилизация депонированных ТАГ стимулируется глюкагоном и адреналином, и, но в гораздо меньшей степени, соматотропным гормоном и кортизолом. В постабсорбтивный период и при голодании глюкагон, действуя на адипоциты через аденилатциклазную систему, активирует гормончувствительную липазу, что инициирует липолиз и выделение жирных кислот и глицерола в кровь. При физической активности увеличивается секреция адреналина, который также через аденилатциклазную систему активирует липолиз. В настоящее время предполагается, что действие адреналина двояко: при низких концентрациях в крови преобладает его антилиполитическое действие через α2-рецепторы, а при высокой – преобладает липолитическое действие через β-рецепторы.

В результате мобилизации ТАГ концентрация жирных кислот в крови увеличивается приблизительно в 2 раза, но они достаточно быстро утилизируются. Для мышц, сердца, почек, печени при голодании или физической работе жирные кислоты становятся важным источником энергии. Печень перерабатывает часть жирных кислот в кетоновые тела, используемые мозгом, нервной и некоторыми другими тканями как источники энергии. Когда постабсорбтивный период сменяется абсорбтивным, инсулин через промежуточные механизмы подавляет активность гормончувствительной липазы и распад жиров останавливается

Липолиз - новое прочтение

Мобилизация жира

В настоящее время, после открытия в 2004 году адипоцитарной триглицеридлипазы (ATGL, adipose triglyceride lipase, деснутрин), прежняя концепция липолиза получила новое прочтение. ATGL несет ответственность за большую часть липолитической активности как в базальных, так и в стимулированных условиях.

В обычных условиях на поверхности липидной капли находятся белок перилипин, ATGL и ее коактиватор под названием CGI-58 (comparative gene identification-58, или также Abhd5, abhydrolase domain-containing 5).

Гормон-чувствительная липаза (HSL, hormone sensitive lipase) и белок, переносящий жирные кислоты (FABP, fatty acid binding protein) в это время преимущественно находятся в цитоплазме.

В спокойном адипоците

• ATGL отщепляет жирные кислоты (С₁₆-С₁₈) во 2-м положении триацилглицерола с образованием продукта 1,3-ДАГ. Происходит базальный липолиз.

В стимулированном адипоците

• перилипин, фосфорилируемый протеинкиназой А, изменяет свою конформацию и уходит от поверхности липидной капли в цитозоль.
• белок CGI-58 отделяется от перилипина и присоединяется к ATGL, формируя с ней активный комплекс и меняя ее специфичность.
• триглицеридлипаза (ATGL), после связывания с CGI-58, начинает отщеплять от 1-го положения триацилглицеролов жирные кислоты, продуцируя 2,3-ДАГ. Именно 2,3-ДАГ является субстратом гормон-чувствительной липазы (HSL).
• гормон-чувствительная липаза (HSL) фосфорилируется протеинкиназой А и/или протеинкиназой G и в такой активной форме мигрирует к липидной капле. Отсутствие перилипина позволяет этой липазе подобраться к ядру липидной капли, где она гидролизует 2,3-диацилглицеролы до моноацилглицеролов и свободной жирной кислоты.
• МАГ-липаза находится как в цитозоле, так и на поверхности липидной капли и гидролизует моноацилглицеролы.

Хотя главным субстратом HSL являются диацилглицеролы, также она может гидролизовать ТАГ и МАГ, в соотношении скоростей гидролиза 20 : 2 : 1 для ДАГ:ТАГ:МАГ соответственно.

Жирные кислоты покидают жировую клетку и переносятся кровотоком, связываясь с сывороточным альбумином; затем они освобождаются от него и проникают в мишеневые клетки с помощью БПЖК (белки-переносчики жирных кислот).

Регуляция липолиза в адипоците

Основную роль в липолизе играет изменение состояния перилипина под воздействием протеинкиназы А. Фосфорилирование гормон-чувствительной липазы, хотя и повышает ее активность в 2-3 раза, тем не менее, не способно обеспечить возрастание общей мощности процесса до 50 раз, которое наблюдается при гормональной стимуляции.

Базальный распад и синтез триацилглицеролов в жировой ткани объединены в субстратный цикл. 1,3-ДАГ, продукт малоактивной ATGL, является предпочтительным субстратом одного из ферментов синтеза триацилглицеролов – ДАГ-ацил-трансферазы. В результате ATGL и ДАГ-ацил-ТФ действуют скоординированно и поддерживают цикл гидролиз-реэтерификация ТАГ.

В состоянии покоя около 70% жирных кислот, высвобожденных при участии малоактивной ATGL, не покидают клетку и включаются обратно в состав ТАГ. Остальные 30% жирных кислот выходят в кровь. Вышедшие в кровь жирные кислоты используются в тканях, и их часть неминуемо попадает в печень, где они реэтерифицируются в ТАГ, далее формируется их транспортная форма ЛПОНП. При метаболизме последних в плазме крови образуются остаточные ЛПОНП, некоторая часть которых превращается в синусоидах печени в атерогенные ЛПНП. 

Активации субстратного цикла жирных кислот также способствует часто наблюдающийся дисбаланс между потреблением насыщенных и полиненасыщенных жирных кислот, так как липидная капля в адипоците окружена монослоем фосфолипидов, которые должны содержать ПНЖК. При нарушении синтеза фосфолипидов доступ ATGL-липазы к триацилглицеролам облегчается и их гидролиз ускоряется, возрастает доля насыщенных ЖК, выходящих в кровь.

Избыток насыщенных ЖК крови легко переходит в клеточные мембраны и задерживается здесь, образуя кластеры. Это меняет свойства мембраны, нарушает ионные потоки, ухудшает взаимодействие рецепторов с их лигандами.

8. Свободные жирные кислоты (НЭЖК) в крови

Общие сведения

Свободные жирные кислоты (неэтерифицированные)- (СЖК, НЭЖК-неэтерифицированные жирные кислоты) - показатель обмена липидов (жиров) в организме человека.

Местом депонирования жирных кислот является жировая ткань (адипоциты) в составе триглицеридов (этерифицированные жирные кислоты). Утилизация происходит в мышцах и печени, куда они транспортируются в форме свободных (неэтерифицированных) жирных кислот при помощи переносчика (альбумина). В печени большая часть НЭЖК подвергается реэтерификации (связыванию) с образованием триглицеридов и фосфолипидов. Свободные жирные кислоты, и особенно, олеиновая, пальмитиновая, линолевая накапливаются в жировой ткани в виде триглицеридов. Скорость мобилизации триглицеридов зависит от активности гормончувствительной липазы, активность которой увеличивается под действием глюкокортикодов и норадреналина. В конечном счете реакции липолиза приводят к увеличению содержания СЖК в крови и глицерина. Липолиз (распад жиров на свободные жирные кислоты) активируется при сахарном диабете первого типа (в условиях дефицита инсулина), стрессе, голодании. Большая часть СЖК находится в крови в связанном виде с альбумином. 

Свободные жирные кислоты являются необходимыми компонентами в пище человека, участвуют в образовании биологически активных веществ. К основным физиологически важным ненасыщенным жирным кислотам относятся - пальмитиновая, олеиновая, эруковая, линолевая, линоленовая, арахидоновая. В свободном состоянии жирные кислоты в крови находятся в следовых количествах. К насыщенным относятся от лауриновой (С 12 ) до лигноцериновой (С 24 ) Расщепление триглицеридов в желудке невелико, но уже небольшое по объему расщепление триглицеридов приводит к появлению свободных жирных кислот, которые, не подвергаясь всасыванию в желудке, проступаю в кишечник и способствуют там эмульгированию жиров, облегчая, таким образом, воздействие на них липазы панкреатического сока. Под действием липазы триглицериды расщепляются на бета(2)-моноглицерид и жирные кислоты. Продукты гидролиза пищевых и тканевых триглицеридов, в частности высшие жирные кислоты, участвуют непосредственно в построении сложных белков - липопротеинов плазмы крови. В составе липопротеинов, являющихся, таким образом, транспортной формой жирных кислот, они доставляются в органы-мишени, в которых жирные кислоты служат или источниками энергии (сердечная и поперечно-полосатая мускулатура), или предшественниками синтеза тканевых триглицеридов с последующим отложением в клетках органов (в виде депо липидов). В покое СЖК окисляются в основном в печени и сердечной мышце. При нагрузке окисление возрастает в скелетной мускулатуре. 

Вторично, количество свободных жирных кислот в крови может увеличиваться при феофромоцитоме и уменьшаться при муковисцидозе.

В ряде научных исследований было показано, что увеличение содержания свободных жирных кислот в крови ассоциировано с повышением риска внезапной смерти. Было сделано заключение, что повышение содержания свободных жирных кислот в плазме крови является независимым фактором риска внезапной смерти.

Считается, что СЖК представляют собой не только высокоэнергетическое "топливо", но являются сигнальными молекулами. Изменение их концентрации является фактором, влияющим на интенсивность утилизации глюкозы в мышцах. После проспективных исследований на большом контингенте лиц страдающих сахарным диабетом 2-го типа сделано заключение, что повышенные натощак уровни СЖК - фактор риска сахарного диабета 2-го типа. Показано, также, что высокие концентрации СЖК на протяжении продолжительного времени оказывают токсический эффект (липотоксичный эффект) на бета-клетки поджелудочной железы. Это ведет к подавлению секреции инсулина. Липтоксичный эффект затрагивает также клетки и других органов - кардиомиоцитов, гепатоцитов, что ведет к их повреждению и хронической дисфункции. 

Существенное повышение свободных жирных кислот в плазме крови происходит при феохромоцитоме (опухоли мозговой части надпочечника).

8.1. Белки, связывающие жирные кислоты

Белки, связывающие жирные кислоты (англ. fatty-acid-binding proteins, FABP; БСЖК) — семейство транспортеров жирных кислот и других липофильных веществ, таких как эйкозаноиды и ретиноиды. Как считается, эти белки способствуют переносу жирных кислот сквозь вне- и внутриклеточные мембраны. Некоторые БСЖК предположительно обеспечивают транспорт липофильных молекул от внешней клеточной мембраны к внутриклеточным рецепторам, таким как PPAR.

На рисунке показаны предполагаемые функции FABP в клетке 

Трафик жирной кислоты (FA), осуществляется белками, связывающими жирные кислоты (FABP) в клетке. В качестве липидных шаперонов были предложены FABP, которые играют роль в переносе липидов в конкретные отсеки в клетке: к липидным капелькам для хранения; к эндоплазматическому ретикулуму для передачи сигналов, обмена и мембранного синтеза; к митохондриям или пероксисомам для окисления; к цитозольным или другим ферментам для регулирования их активности; к ядру для борьбы с липид-опосредованными транскрипционными программами через рецепторы ядерных гормонов (NHR) или другими факторами транскрипции, которые реагируют на липиды; или даже вне клетки, чтобы сигнализировать в аутокринной или паракринной регуляции.

Функции A-FABP в адипоцитах и ​​макрофагах

а. Помимо общих функций белка, связывающего жирные кислоты (FABP), адипоцит FABP (A-FABP; FABP4) взаимодействует с чувствительной к гормону липазой (HSL), чтобы потенциально модулировать его каталитическую активность и объединяет несколько сигнальных сетей, которые контролируют воспалительные реакции, потенциально через JNK / ингибитор каппакиназы (IKK) и действие инсулина в адипоците. В дополнение к регулированию притока жирной кислоты, A-FABP также играет важную роль в контроле над производством липидного гормона адипоцитов для регулирования отдаленных целей. События транскрипции, возникающие в результате этих действий, до конца не поняты. б. В макрофаге A-FABP регулирует воспалительные реакции через IKK-ядерный фактор-κB (NF-κB) и ослабляет отток холестерина за счет ингибирования рецептора-рецептора-рецептора-рецептора-пероксисома (PPAR-γ) (LXR-α) -ATP-связывающей кассеты A1 (ABCA1). Как в макрофагах, так и в адипоцитах A-FABP играет важную роль в интеграции сигналов липидов в реакции органелл, особенно в эндоплазматическом ретикулуме (ER). AP1, адаптерный белок 1; IGF, инсулиноподобный фактор роста; IRS, субстрат рецептора инсулина; TNF, фактор некроза опухоли.

Fatty acid-binding proteins: role in metabolic diseases and potential as drug targets

9. BMI-индекс массы тела(ИМТ)

BMI расчитывается по формуле:

,

10. Классификации ожирения

Классификация ожирения по индексу массы тела

Диагностика ожирения  наряду с определением его степени, а также наличии риска его развития,  опирается на показатели индекса массы тела, который определяется отношением массы тела исследуемого к его росту в метрах, возведенному в квадрат.  Согласно классификации ожирения по индексу массы тела различают следующие типы массы тела:

1. Дефицит массы тела - при этом индекс массы тела меньше 18,5, а риск сопутствующих патологий минимален.

2. Нормальная масса тела, когда индекс  массы тела находится в диапазоне 18,5 - 25,0

3. Предожирение - индекс массы тела варьирует в промежутке 25,0 - 30,0. В этом случае у исследуемых повышается риск сопутствующих заболеваний.

4. Ожирение 1 степени - индекс массы тела равен 30,0 - 35,0

5. Ожирение 2 степени - показатели индекса массы тела располагаются в диапазоне 35,0 - 40,0

6. Ожирение 3 степени диагностируют в случаях, когда индекс массы тела равен или превышает 40,0. Риск развития сопутствующих заболеваний при этом чрезвычайно велик.

Этиопатогенетическая классификация ожирения

Одной из наиболее подробных классификаций, опирающихся на причины и механизмы развития ожирения, является этиопатогенетическая классификация избыточной массы тела, в которой выделяют две основных формы ожирения - первичную и вторичную. Первичное ожирение в свою очередь подразделяется на :

-ягодично-бедренное;

- абдоминальное;

- с выраженными дефектами пищевого поведения;

- стрессовая гиперфагия;

- синдром "ночной еды";

- с признаками метаболического синдрома.

Вторичное или симптоматическое ожирение делят на:

1. С установленным дефектом генов

2. Церебральное ожирение, развившееся на фоне новообразований головного мозга, инфекционных и системных поражений. Развитию данной формы ожирения может способствовать наличие у больного заболеваний психической сферы

3. Эндокринное ожирение, связанное с нарушениями в работе щитовидной железы, надпочечников, гипофиза и гипоталамуса, половых желез

4. Медикаментозное ожирение.

Клинико - патогенетическая классификация ожирения

В зависимости от механизмов, способствующих развитию избыточной массы тела у человека, различают следующие формы ожирения:

- алиментарно-конституциональная, связанная с особенностями диеты, а также с наследственностью и развивающаяся обычно с детства;

- гипоталамическая, развивающаяся при повреждении гипоталамуса;

- эндокринная, причиной которой являются такие эндокринные патологии, как гипотиреоз, гиперкортицизм, гипогонадизм и др.;

- ятрогенная или медикаментозная форма ожирения, развитию которой способствует прием ряда лекарственных препаратов - кортикостероидов, некоторых антидепрессантов, нейролептиков, контрацептивов и т.п.

Классификация ожирения по типу локализации жировой ткани в организме

При обследовании больных ожирением выявляется специфическое распределение жировой ткани, систематизация которого позволяет выделить три формы ожирения:

- по верхнему типу или андроидное ожирение;

- по нижнему типу или гиноидное ожирение;

- смешанное или промежуточное ожирение.

При верхнем типе ожирения жировые отложения локализуются преимущественно в верхней части тела, в основном - в области живота, шеи и лица. Данный тип ожирения характерен для мужчин, у женщин можно встретить такой тип ожирения в период менопаузы. Развивается он после полового созревания. Исследования ряда авторов подтверждают взаимосвязь данного типа ожирения с возрастанием риска развития сахарного диабета и ряда заболеваний сердечно-сосудистой системы (артериальной гипертензии, инфаркта, ишемической болезни сердца и др.). Для определения риска развития заболеваний, связанных с обменными нарушениями проводят компьютерную и магнитно-резонансную томографию, позволяющие выявить преобладание одного из видов жировой ткани - подкожной или висцеральной (окутывающей внутренние органы брюшной полости). Данные исследования позволяют также произвести количественную оценку массы жировой ткани и её колубаний в ходе лечебных вмешательств.

Гиноидный тип ожирения характеризуется локализацией жировой ткани в нижней части тела (в бедренной и ягодичной областях) и чаще наблюдается у представительниц женского пола, фигура которых приобретает "грушеобразную" форму. Развивается чаще всего с раннего детства. Сопутствущей патологией при этом типе ожирения выступают болезни позвоночника, суставов и сосудов нижних конечностей.

Для смешанного типа ожирения характерна тенденция относительно равномерного распределения жировой ткани по организму.

Для дифференцирования той или иной формы ожирения ряд авторов рекомендует определять соотношение окружности талии и бедер. Если данный показатель превышает у мужчин 1,0, а у женщин - 0,85, можно говорить об ожирении по верхнему типу.

Классификация ожирения, основанная на морфологических изменениях жировой ткани

В зависимости от того, количественным или качественным изменениям подвергаются жировые клетки - адипоциты, различают следующие формы ожирения:

- гипертрофическое ожирение, при котором увеличиваются размеры каждой жировой клетки на фоне стабильного показателя их количества;

- гиперпластическое ожирение, для которого характерно увеличение количества адипоцитов; эта форма ожирения развивается обычно с детства и тяжело поддается коррекции вследствие того, что количество жировых клеток остается неизменным даже при резком похудании.

- смешанное ожирение, когда наряду с увеличением количества жировых клеток отмечается их укрупнение за счет возрастания содержания жира в них втрое

11. Метаболический синдром

Метаболический синдром  это не болезнь сама по себе. Метаболический синдром является собирательным термином для нескольких заболеваний и факторов риска развития сердечнососудистых заболеваний. Метаболическим синдромом называют такое нарушение обмена веществ, метаболических, гормональных процессов, которое включает в себя одновременное сочетание хотя бы двух заболеваний, в основе которых лежит нарушение обменных процессов.

При метаболическом синдроме обязательно присутствует ожирение с преимущественным накоплением жира на животе (в брюшной полости, вокруг  талии).

И хотя бы два из следующих факторов:

• повышенный уровень триглицеридов (>1.7 ммоль/л) ;
• сниженный холестерин липопротеинов высокой плотности
  (<1.0 ммоль/л у мужчин и <1.3 ммоль/л у женщин) ;
• повышенное артериальное давление: (систолическое АД>130 
  или диастолическое АД >85 мм рт.ст.) 
  или наличие гипертонии;
• повышенный уровень глюкозы в плазме натощак (>5.6 ммоль/л) или ранее диагностированный диабет 2типа.

К группам риска для выявления метаболического синдрома относят:

1. Артериальная гипертония.
2. Сахарный диабет 2-го типа (или преддиабет).
3. Избыточная масса тела и ожирение.
4. Наличие ИБС, заболевание периферических сосудов, цереброваскулярные заболевания, связанные с атеросклерозом.
5. Прямые родственники с гиперлипидемией и/или ожирением и/или сахарным диабетом и/или ИБС.
6. Малоподвижный образ жизни.
7. Синдром поликистозных яичников.
8. Эректильная дисфункция (Неспособность достичь эрекции или удержать ее).
9. Нарушение обмена мочевой кислоты (гиперурикемия, или подагра).
10. Постменопаузальный период у женщин

12. Генетические причины ожирения

Науке известны некоторые мутации генов, которые способствуют развитию ожирения. Характерно, что эти видоизменения генов, ответственны так же за развитие сахарного диабета 2 типа и иных заболеваний, которые проявляются нарушением гормонального баланса в организме. Чаще всего, такие мутации проявляются в генах, которые кодируют белки, работающие в сигнальной системе, которая регулирует необходимое количество резервной энергии. Ее организм запасает в виде липидов клеток жировой ткани.

Сигнальный путь начинается белком Лептином, производимым клетками жировой ткани. Количество этого белка прямо пропорционально массе жировой ткани в организме. Лептин, воздействуя на окончания чувствительных нервных клеток, посредством рецепторов, подает сигнал в гипоталамо-гипофизарную систему, которая запускает выработку меланокортина, биологически активного вещества, которое снижает аппетит. Если есть генные мутации, которые неправильно кодируют любой белок участвующий в этом процессе, то нарушается вся цепочка тормозящая аппетит, что приводит к развитию ожирения.

Врожденный недостаток лептина

Этот синдром встречается редко. Он связан с тем, что мутирует ген, который сдвигает рамку считывания, записанной последовательности генов, информации. Карта генома человека определяет это положение, как ΔG133. В этом случае наследственной патологии, синтезируется видоизмененный Лептин, который не может покинуть жировые клетки. В мире известно около тысячи семей, в которых проживают люди, страдающие такой наследственной патологией. Лечение заключается во введении в организм нормального Лептина.

Врожденная недостаточность рецепторов Лептина

Еще более редкий синдром, который связывают с мутацией, приводящей к неспособности рецепторов гипоталамо-гипофизарной системы воспринимать Лептин. Сегодня в мире известно не более сотни семей, где наследуется данный признак. Корректировать врожденную недостаточность рецепторов, не представляется возможным.

Мутация гена проопиометалокортина (РОМС)

Эта врожденная форма ожирения характеризуется синтезом белка, в который вместо аргинина, встраивается аминокислота глицин (позиция Arg236Gly). Встречается всего в 1% случаев наследственно детерминированного ожирения. Данная патология сопровождается недостатком аденокортикотропного гормона гипофиза (АКТГ) и красноватым оттенком волос.

Мутация гена РС-1

Функция фермента, производство которого кодирует данный ген, заключается в формировании гормонов АКТГ и меланокортина, посредством специфического разделения РОМС. При этой патологии возникают симптомы, которые аналогичны мутации гена РОМС, но специфическим является повышенное содержание в крови проинсулина (предшественника инсулина). Гиперпроинсулинемия возникает потому, что нормальный ген РС-1 кодирует производство инсулина из своих предшественников, что не происходит при этой болезни.

Мутации в гене меланокортина 4 типа (MC4R)

Самая частая форма генетически обусловленного ожирения. Наблюдается приблизительно в 6% всех диагностируемых случаев ожирения. Уже известны 15 разновидностей мутации этого гена. Более чем в 95% случаев, определяется одна и та же мутация, которая поражает примерно 1,3% всего населения планеты.

Тем не менее, все перечисленные выше мутации вызывают не фактическое ожирение, а переедание, которое приводит к накоплению избыточной массы. Мозг человека не получает сигналов о достаточных резервных запасах жира в организме. Если мутацию Лептина можно корректировать, вводя его нормальный аналог, то все остальные мутации не поддаются терапии, из-за невозможности повлиять на мутированные рецепторы. Во втором случае приходится прибегать к любым известным способам ограничения приема пищи. Иногда этого удается достичь только применением оперативных методик лечения.

Сегодня не приходится говорить о выявлении всех факторов генетической предрасположенности к ожирению. Не разработаны эффективные методы генной терапии и гормональной коррекции последствий мутаций. Но диагностика известных генных мутаций помогает, в прогностическом плане, оценивать возможности применения того или иного метода лечения, что особенно важно при планируемом хирургическом вмешательстве. А выявление генной мутации у конкретного пациента, позволяет планировать радикальное лечение.

13. Синдром Прадера-Вилли

Синдром Прадера-Вилли- врожденное заболевание, при котором возникает сочетание ожирения, низкого роста, снижения функции половых желез (гипогонадизм) и низкого интеллекта. Это заболевание имеет очень широкий спектр проявлений и признаков. Течение болезни отличается в каждом отдельном случае и может варьировать от легкой формы до тяжелой, которая прогрессирует в течение всей жизни человека.

14. Молекулярные мишени воздействия на ожирение

Основные принципы лечения избыточного веса и ожирения научно обоснованы, однако в связи с многофакторностью патогенеза и индивидуальными особенностями пациентов, их нечасто удается реализовать в полном объеме.

Необходимо соблюдение правильного рациона питания и физические упражнения. Неизбежное и тягостное чувство голода может быть связано с вредной привычкой к перееданию, недостаточным количеством низкокалорийной пищи с клетчаткой или недостатком движений (ежедневно пять км бега/ходьбы).

Только если такой общий подход неэффективен, переходят к медикаментозному лечению. При лекарственном лечении ожирения испытывают все известные препараты для его лечения, и если результат оказывается незначительным или его нет, то необходимо прекратить такое лечение и перейти на другой препарат.

В связи с вероятностью возникновения побочных эффектов, рекомендуется, чтобы препараты против ожирения назначал врач, когда по его оценке польза от такого лечения превосходит возможный риск

Современные фармакологические препараты для лечения ожирения изменяют один из основных процессов в теле человека, а именно регуляцию веса, путём 

• изменения аппетита, 
  
• обмена веществ 
  
• усвоения калорий.
  

Ограниченность эффективности препаратов против ожирения состоит в том, что мы не полностью понимаем нервный механизм, лежащий в основе аппетита, и как управлять им. Очевидно то, что аппетит — это важный инстинкт, обеспечивающий выживание. Подлежит более подробному обсуждению вопрос о том, что лекарства, которые лишают аппетита, могут вести к высокому риску смертности и неприемлемы для клинического применения. В связи с тем, что тело человека использует различные химические соединения и гормоны для защиты своих запасов жира (реакцию, которая, вероятно, была полезна нашим предкам, во времена недостатка пищи), до сих пор не найдена та «серебряная пуля» или путь для полного преодоления этой естественной привычки к защите избыточных запасов пищи. По этой причине препараты против ожирения не выступают в качестве долговременного решения для людей с избыточным весом.

14.1. История

Первые задокументированные попытки вызвать снижение веса связаны с именем греческого врача Сорана Эфесского во втором веке от Рождества Христова. Он назначал эликсиры, состоящие из слабительных и очищающих средств, жар, массаж и упражнения. Этот подход оставался в основе лечения ожирения более тысячи лет и продлился до 1920-х и 1930-х годов, когда появились новые способы лечения.

Основываясь на эффективности лечения гипотиреоидизма, гормон щитовидной железы стал популярным способом лечения для людей, здоровых в других отношениях. Такой способ лечения давал удовлетворительный результат, но побочным эффектом были признаки гипертиреоидизма, сердцебиения и нарушения сна.

В 1933 году был введен динитрофенол (ДНФ), который действовал путём разобщения биологического процесса окислительной фосфорилирирования и синтеза АТФ в митохондриях, заставляя их образовывать тепло вместо АТФ. Наиболее значимый побочный эффект заключался в драматическом повышении температуры тела, часто смертельном. К концу 1930-х годов ДНФ вышел из употребления[1].

В течение конца 1930-х годов популярными для снижения веса стали амфетамины (под торговым названием Бензедрин). Они действовали преимущественно путём подавления аппетита и обладали другими благотворными эффектами, такими, как повышение проворности. Применение амфетаминов возросло в последующие десятилетия, достигнув вершины в виде режима "пилюль цвета радуги ". Это было сочетание многих пилюль, которые, как полагали, помогали при потере веса, если их принимать в течение дня. Типичные схемы лечения включали возбуждающие средства, такие как амфетамины, и гормоны щитовидной железы, мочегонные, наперстянку, слабительные и часто барбитураты для подавления побочных действий возбуждающих средств.

В 1967/1968 гг. ряд последовавших смертей, относимых к такого состава пилюлям для похудения, инициировал сенатское расследование и постепенное осуществление больших ограничений на рынке. Вершина была достигнута в 1979 году, когда Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США запретило применение в составе пилюль для снижения веса амфетаминов, в то время наиболее эффективных средств для похудения[1].

Тем временем, в 1959 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов разрешило фентермин, а в 1973 г. — фенфлурамин. Некоторое время эти два препарата не были популярнее других до тех пор, пока в 1992 г. не сообщили о том, что они приводят к потере 10 % веса тела, сохраняющейся в течение более двух лет[2].

Появился Фен-Фен, который быстро стал наиболее часто назначаемым препаратом для лечения ожирения. В середине 1990-х годов разработали Дексфенфлурамин (Редукс) как альтернативу фенфлурамину, у последнего было меньше побочных действий, он получил регистрационное разрешение в 1996 году. Однако это совпало с накоплением возрастающего количества наблюдений, что эта комбинация была способна вызывать заболевание клапанов сердца до 30 % тех, кто принимал его, приведя в сентябре 1997 г. к отзыву препаратов фен-фена и Дексфенфлурамина с рынка[1]. В 2004 году с рынка США была отозвана Эфедра в связи с опасениями, что она вызывает значительное повышение артериального давления и может привести к кровоизлияниям в мозг и к смерти[3].

1. Pool, Robert (2001). Fat: Fighting the Obesity Epidemic. Oxford, UK: Oxford University Press. ISBN 0-19-511853-7.
   
2. Weintraub M (May 1992). «Long-term weight control: The National Heart, Lung, and Blood Institute funded multimodal intervention study». Clin. Pharmacol. Ther. 51 (5): 581-5. PMID 1445528.
   
3. Kolata,Gina (2007). Rethinking thin: The new science of weight loss — and the myths and realities of dieting. Picador. ISBN 0-312-42785-9.
   

14.2. Механизм действия препаратов для лечения ожирения

Препараты против ожирения действуют одним или более из ниже перечисленных механизмов:

• Подавление аппетита.
  
• Основные средства — это катехоламины и их производные (средства, основанные на амфетамине).
• Средства, блокирующие каннабиноидные рецепторы, могут явиться стратегией будущего для подавления аппетита.
• Усиление обмена веществ в организме.
  
• Влияние на способность организма усваивать из пищи определенные питательные вещества . Например, Орлистат (также известный как Ксеникал или Орсотен) блокирует расщепление жиров, чем предупреждает их усвоение. С целью подавления пищеварения и уменьшения усвоения калорий применяют отпускаемые без рецепта Глюкоманнан как пищевую добавку, содержащую клетчатку, и жевательную резинку с содержанием гуара.
  
• Препараты центрального действия, называемые анорексиками, предназначены для подавления аппетита, но большинство средств из этой группы действуют возбуждающе (например, декседрин), в связи с чем больные применяют для подавления аппетита другие средства вне их прямого назначения (например, дигоксин).
  

14.3. Лекарственные средства от ожирения

Если диета и упражнения по отдельности для лечения ожирения неэффективны, тогда ряд больных выбирает препараты против ожирения. Некоторые препараты для потери веса, отпускаемые по рецепту врача, являются возбуждающими, почему их рекомендуют применять только непродолжительное время. В связи с этим они обладают ограниченной пользой для лиц с крайне избыточным весом, когда могут потребоваться месяцы и годы для снижения веса тела.

Орлистат

Орлистат уменьшает всасывание жира в кишечнике путём подавления действия фермента поджелудочной железы — липазы. Первоначально он был доступен только по рецепту врача. В феврале 2007 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США разрешило его к безрецептурному отпуску[1]. Орлистат способен вызвать частый с содержанием жира стул (стеаторею), но если содержание жира в диете уменьшить, то эти симптомы исчезают

Сибутрамин

Сибутрамин (Меридиа, Линдакса, Талия(r-сибитрамин), Редуксин) — антидепрессант из группы анорексигенных лекарственных средств или регуляторов аппетита, уменьшающий желание принимать пищу. Анорексический эффект развивается как следствие ингибирования обратного захвата серотонина в центре насыщения и увеличения концентрации норадреналина. За счёт последнего препарат имеет побочные эффекты. Сибутрамин может вызвать повышение артериального давления, сухость во рту, запор, головную боль, раздражительность и бессонницу. В результате неправильного самолечения зарегистрированы смертные случаи. В настоящее время сибутрамин запрещён в США, Европе и других странах. Именно сибутрамин входит в состав БАДов и нелицензированных средств для похудения («Лида», «Дали» и др.) в дозировке, многократно превышающей допустимую.

Римонабант

Римонабант (Акомплиа) — это недавно разработанный препарат для лечения ожирения. По механизму действия он является антагонистом каннабиноидных рецепторов (CB1), которые оказывают центральное действие на мозг, уменьшая аппетит[4]. Возможно его периферическое действие в виде термогенеза и, потому, увеличения расхода энергии[4]. Такие препараты не только вызывают потерю веса, но предупреждают или устраняют уже возникшие последствия ожирения, в виде устойчивости к действию инсулина и гиперлипидемию. Однако потеря веса под влиянием Римонабанта не оказалась большей, чем от других имеющихся препаратов для потери веса[4]. В результате опасений его безопасности, в первую очередь психиатрической природы, это средство не разрешено в США и Канаде ни как препарат для лечения ожирения, ни как препарат против курения. Компания Санофи-Авентис, Франция, получила разрешение на продажу Римонабанта в Евросоюзе как препарата для лечения ожирения по рецепту врача, с ограничениями. В РФ он был разрешен к продаже под торговым названием Зимулти. В январе 2008 г. Европейское Агентство лекарственных средств приостановило действие своей же лицензии на продажу препарата в связи с возможностью серьёзных психоневрологических побочных реакций у больных.

Метформин

Метформин (N,N-Диметилимиддикарбоимиддиамид) — изначально не предназначается для лечения ожирения у здоровых людей, метформин ценен для лиц с диабетом второго типа, а при диабете типа 1 прием метформина не имеет смысла и просто опасен.[5]

При правильном назначении метформин вызывает мало побочных эффектов (среди которых чаще возникают желудочно-кишечные расстройства) и связан с низким риском гипогликемии. У больных, страдающих сахарным диабетом второго типа, препарат метформин способен снизить вес.[6].

Эксенатид

Эксенатид Баета — это продолжительного действия аналог глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), который синтезируется кишечником в ответ на присутствие в нём пищи. Среди других производимых эффектов глюкагоноподобный пептид-1 задерживает опорожнение желудка и способствует возникновению чувства сытости. У ряда тучных людей недостаточна выработка гормона ГПП-1, поэтому соблюдение диеты лишь увеличивает его недостаток[7]. В настоящее время Баета доступна для лечения сахарного диабета второго типа. Некоторые больные, хотя и не все, отметили, что они существенно потеряли вес, принимая Баету. Недостатки Баеты включают то, что она должна вводиться два раза ежедневно, у ряда больных она вызывает тяжелую тошноту, особенно в начале лечения. Баета рекомендуется только для больных с сахарным диабетом второго типа. В известной степени похожий препарат Симлин в настоящее время доступен для лечения диабетов, он находится в процессе испытания для лечения избыточного веса у недиабетиков.

Прамлинтид

Прамлинтид (Симлин) — это синтетический аналог гормона амилина. В ответ на прием пищи поджелудочная железа синтезирует гормон амилин у здоровых людей. Среди других эффектов амилин задерживает опорожнение желудка и способствует возникновению чувства сытости. У многих лиц, страдающих диабетом, амилина недостаточно. В настоящее время Симлин только проходит процесс получения разрешения для того, чтобы применяться наряду с инсулином у диабетиков первого и второго типа. Наряду с этим в настоящее время он испытывается у недиабетиков в качестве средства лечения ожирения. Недостаток препарата состоит в том, что он должен вводиться во время приема пищи.

Другие препараты

Приём других препаратов для потери веса, таких как Фен-фен, был связан с возникновением медицинских осложнений в виде гипертензии легочной артерии с фатальным последствием и повреждения сердечного клапана, а прием фенилпропаноламина приводил к кровоизлиянию в мозг[8][9]. Многие из подобных препаратов родственны амфетамину.

Комбинированные средства

В целях преодоления ряда механизмов «обратного действия», которые препятствуют большинству монотерапий достичь устойчивой значительной потери веса, высказано предположение, что сочетание препаратов могло бы быть более эффективным, когда подобное сочетание будет воздействовать на многие механизмы, вероятно, подавляя пути «обратного действия», приводящие к достижению плато при потере веса. Подтверждением подобного взгляда служит успех, достигаемый при сочетании фентермина и фенфлурамина или дексфенфлурамина, популярно называемых как Фен-Фен, для существенного снижения веса. Однако фенфлурамин и дексфенфлурамин были отозваны с рынка из-за опасений безопасности, относящихся к возможной их связи с повреждением клапана сердца. Было установлено, что это повреждение есть результат стимуляции фенфлурамином и дексфенфлурамином 5-HT2B-серотониновых рецепторов на клапанах сердца. С одинаковой эффективностью, как и Фен-Фен, применялись сочетания селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и фентермина, известного как ФенПро, но без повреждения клапанов сердца благодаря отсутствию влияния на упомянутый рецептор со стороны компонентов препарата.

В 2012 г. в США был зарегистрирован новый препарат Qsymia — комбинация стимулятора ЦНС фентермина с антиконвульсантом (противоэпилептическим препаратом) топираматом. Возобновились клинические испытания других комбинаций — Empatic (бупропион + зонисамид) и Contrave (бупропион + налтрексон). В опубликованном в 2005 году мета-анализе были собраны результаты трёх испытаний бупропиона, проводившихся с применением плацебо и двойного слепого метода. Этот анализ подтвердил эффективность приёма 400 мг бупропиона в день для лечения ожирения. За период 6-12 месяцев среднее снижение веса в группе, принимавшей бупропион, оказалось значительно большим (4,4 кг), чем в группе, принимавшей плацебо (1,7 кг). В этом же обзоре отмечается статистическая идентичность результатов снижения веса при приёме бупропиона и при приёме других зарекомендовавших себя препаратов для снижения веса, таких как сибутрамин, орлистат и диэтилпропион[10]. В настоящее время проводятся исследования влияния на ожирение комбинации бупропиона с зонизамидом (Empatic) и бупропиона с налтрексоном (Contrave)[11]. В сентябре 2014 комбинация бупропион/налтрексон была одобрена FDA для лечения ожирения.[12] В ЕС одобрение было получено весной 2015 и будет продаваться под названием Mysimba.[13]

1. National Institute for Health and Clinical Excellence. National Institute for Health and Clinical Excellence. Clinical guideline 43: Obesity: The prevention, identification, assessment and management of overweight and obesity in adults and children. London, 2006
   
2. Snow V, Barry P, Fitterman N, Qaseem A, Weiss K (April 2005). «Pharmacologic and surgical management of obesity in primary care: a clinical practice guideline from the American College of Physicians». Ann. Intern. Med. 142 (7): 525–31. PMID 15809464.
   
3. Cooke D, Bloom S (November 2006). «The obesity pipeline: current strategies in the development of anti-obesity drugs». Nat Rev Drug Discov 5 (11): 919–31. DOI:10.1038/nrd2136. PMID 17080028.
   
4. Перейти к: 1 2 3 Akbas F, Gasteyger C, Sjödin A, Astrup A, Larsen TM (January 2009). «A critical review of the cannabinoid receptor as a drug target for obesity management». Obes Rev 10 (1): 58-67. doi:10.1111/j.1467-789X.2008.00520.x. PMID 18721231.
   
5. Метформин — Сиофор в лечении ожирения
   
6. George A. Bray and Frank L. Greenway (1999). «Current and Potential Drugs for Treatment of Obesity: Table 19: Clinical trials with metformin for the treatment of obese diabetics». Endocrine Reviews 20: 805-87. doi:10.1210/er.20.6.805. PMID 10605627. [1]
   
7. de Luis DA, Gonzalez Sagrado M, Conde R, Aller R, Izaola O (2007). «Decreased basal levels of glucagon-like peptide-1 after weight loss in obese subjects». Ann. Nutr. Metab. 51 (2): 134-8. doi:10.1159/000103273. PMID 17536190.
   
8.  Abenhaim L, Moride Y, Brenot F, et al (August 1996). «Appetite-suppressant drugs and the risk of primary pulmonary hypertension. International Primary Pulmonary Hypertension Study Group». N. Engl. J. Med. 335 (9): 609-16. PMID 8692238. [2]
   
9. Alfred P. Fishman, MD (1999). «Aminorex to Fen/Phen: An Epidemic Foretold». Circulation 99: 156—161. PMID 9884392
   
10. Li Z, Maglione M, Tu W, Mojica W, Arterburn D, Shugarman LR, Hilton L, Suttorp M, Solomon V, Shekelle PG, Morton SC. (2005). «Meta-analysis: pharmacologic treatment of obesity». Ann Intern Med 142 (7): 532–46. PMID 15809465.
    
11. Klonoff DC, Greenway F (September 2008). «Drugs in the pipeline for the obesity market». J Diabetes Sci Technol 2 (5): 913–8. PMID 19885278.
12. Contrave prescribing information. United States Food and Drug Administration. Takeda Pharmaceuticals America, Inc. (10 September 2014). Проверено 6 апреля 2015.
13. Orexigen's Mysimba™ Approved in Europe for the Treatment of Obesity, Yahoo! Finance (March 26, 2015)

14.4. Неисследованные безрецептурные препараты

Они усиленно продвигаются с помощью почты, печатной рекламы и через интернет. Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в США рекомендует проявлять осторожность при применении таких неисследованных продуктов[1], так как много претензий к их безопасности и эффективности впоследствии оказываются обоснованными[2]. Индивидуумы с неврозом анорексии, некоторые спортсмены пытаются контролировать вес тела с помощью слабительных, пилюль для похудения или мочегонных, хотя, как правило, это не оказывает влияние на содержание жира в организме[3]. Препараты послабляющего действия могут вызвать снижение уровня калия в крови, что способно привести к сердечным и мышечным расстройствам. Пируват является популярным продуктом и способен привести к небольшой потере веса. Однако пируват, который содержится в красных яблоках, сыре, красном вине, не подвергся достаточному изучению, а его потенциал вызывать снижение веса научно не установлен[4].

1. U. S. Food and Drug Administration: The Facts About Weight Loss Products and Programs
   
2. Committee on Governmental Affairs, United States Senate (2002-10-08). Prepared Statement of the Federal Trade Commission on the Marketing of Dietary Supplements. Press release. Retrieved on 2006-08-07.
   
3. Martin M, Schlabach G, Shibinski K (1998). «The Use of Nonprescription Weight Loss Products Among Female Basketball, Softball, and Volleyball Athletes from NCAA Division I Institutions: Issues and Concerns». J Athl Train 33 (1): 41-44. PMID 16558483.
   
4. George A. Bray and Frank L. Greenway (1999). «Current and Potential Drugs for Treatment of Obesity: Postabsorptive modifiers of nutrient metabolism». Endocrine Reviews 20: 805-87. doi:10.1210/er.20.6.805. PMID 10605627
   

14.5. Перспективные разработки

В разработке появился другой класс препаратов, включающий ингибиторы липазы, подобные орлистату. Новый ингибитор липазы, названный GT 389—255, разрабатывается в компании Пептимун, (лицензированной от Джензим). Новое сочетание ингибитора и полимера предназначено для связывания непереваренных триглицеридов, тем самым давая увеличение выделения жира без побочных действий в виде маслянистых испражнений, отмеченных с орлистатом. Очень вероятно, что эта разработка не увенчалась успехом, так как фаза 1 клинических испытаний проведена в 2004, после чего не последовало клинических испытаний на людях.

Другой возможный долговременный подход к препаратам для лечения ожирения состоит в разработке воздействия на рибонуклеиновую кислоту (вРНК). Опыты на животных показали, что делеция гена RIP140 у мышей с помощью генетического исключения приводит к отсутствию накопления у них жира, даже если мышей кормили пищей с высоким содержанием жира[1]. Опыты, проведенные профессором Малкольмом Паркером из Имперского колледжа показали, что путём нейтрализации RIP 140 с помощью корепрессора ядерного гормона, который регулирует накопление жира, лабораторные животные становятся тощими в течение всей их жизни, устойчивы к ожирению, вызываемому диетой, и демонстрируют ускоренный обмен веществ. Корпорация СитРкс разрабатывает препараты вРНК, нацеленные на лечение ожирения и сахарный диабет второго типа.

Луиджи Амброзио(Luigi Ambrosio), ведущий исследователь в Институте Сложных и биомедицинских материалов Национального исследовательского совета в Неаполе испытывает новые гидрогельные пилюли для похудения. Эти пилюли, которые подвергаются клиническим испытаниям в поликлинике госпиталя Джемелли в Риме, сделаны из биовосстановленной полицеллюлозы, которая впитывает воду в 1000 раз больше собственного веса, воду, которую организм выделяет за несколько часов, давая чувство сытости принимающим пилюли больным. В связи с тем, что в пилюлях нет активных ингредиентов, в случае успешных испытаний безопасности эти гидрогельные пилюли могут поступить на рынок без долгого промедления.(Испытания планируется завершить в октябре 2007 года.[2] В случае успешного завершении тестов в октябре таблетки выйдут на рынок весной 2008 года[3]. Уже прошла апробация на 20-ти волонтерах, которые констатировали, что прием одной таблетки способно вызвать чувство насыщения, которое длится 6 часов.)

1. Leonardsson G, Steel JH, Christian M, Pocock V, et al. (2004). «Nuclear receptor corepressor RIP140 regulates fat accumulation». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 101 (22): 8437-42. doi:10.1073/pnas.0401013101. PMID 15155905.
   
2. Таблетка для похудения вытеснит пищу из желудка
   
3. Ученые изобрели таблетки, которые при попадании в желудок разбухают и вызывают чувство насыщения
   

15. Стимулирование бурого жира - новый способ борьбы с ожирением?

Когда температура снижается, взрослые начинают дрожать, чтобы согреться. Дети, кстати, рождаются без этого умения - дрожать, а из-за того, что отношение размера головы к туловищу у них больше, они быстрее теряют тепло, чем взрослые. Но у них есть защита от холода - в форме коричневой адипозной ткани, известной также как бурый жир. В отличие от белого жира, бурый производит тепло и покрывает спинки новорожденных, согревая их.

Тогда как белые жировые клетки хранят лишние калории в форме больших жировых капель, что делает нас толстыми, бурые жировые клетки содержат капли меньшего размера, которые усваивают глюкозу и жир, а не хранят их. 

В этих клетках больше митохондрий, которые содержат железо, что и придает ткани красно-коричневый цвет. Есть в этих митохондриях и уникальный компонент - протеин 1, термогенин.

Окислительное фосфорилирование, которое происходит во всех митохондриях, производит протонный градиент, который приводит к производству энергии в форме АТФ. Но в присутствии протеина-1 протонный градиент сокращается - протоны, вытолкнутые из митохондриального пространства, способны вернуться в митохондриальную матрицу, приводя к меньшему производству АТФ, и энергия из субстратного окисления превращается в тепло.

Около 5% общей массы тела ребенка состоит из бурого жира, и до недавнего времени считалось, что запасы бурого жира исчезают с возрастом. Однако в 2009-м году было обнаружено, что у взрослых все равно имеется небольшой, но физиологически значимый запас бурого жира в плечах и шее. Количество бурого жира может варьироваться: у пожилых людей меньше бурого жира, чем у молодых, и часто у людей с лишним весом его нет вообще, его количество коррелирует с индексом массы тела.

У мышей было идентифицировано 2 типа бурого жира: конститутивный (имеющийся с рождения) и "обуревший" белый жир - так бывает, когда запасы бурого жира не помогают удерживать нормальную температуру тела). Бурый жир защищает мышей от лишнего веса, когда они переедают, и мыши с большим количеством бурого жира обычно "стройнее" и здоровее.

1.

Fedorenko A., Lishko P.V., Kirichok Y. Mechanism of fatty-acid-dependent UCP1 uncoupling in brown fat mitochondria. Cell. 2012;151(2):400–13. [PMC free article] [PubMed]
2.
Cypess A.M., Lehman S., Williams G., Tal I., et al. Identification and importance of brown adipose tissue in adult humans. The New England journal of medicine. 2009;360(15):1509–17. [PMC free article] [PubMed]
3.
van Marken Lichtenbelt W.D., Vanhommerig J.W., Smulders N.M., Drossaerts J.M., et al. Cold-activated brown adipose tissue in healthy men. The New England journal of medicine. 2009;360(15):1500–8. [PubMed]
4.
Virtanen K.A., Lidell M.E., Orava J., Heglind M., et al. Functional brown adipose tissue in healthy adults. The New England journal of medicine. 2009;360(15):1518–25. [PubMed]
5.
Schulz T.J., Huang P., Huang T.L., Xue R., et al. Brown-fat paucity due to impaired BMP signalling induces compensatory browning of white fat. Nature. 2013;495(7441):379–83. [PMC free article] [PubMed]
6.
Kajimura S., Seale P., Kubota K., Lunsford E., Frangioni J.V., Gygi S.P., Spiegelman B.M. Initiation of myoblast to brown fat switch by a PRDM16-C/EBP-beta transcriptional complex. Nature. 2009;460(7259):1154–8. [PMC free article] [PubMed]
7.
Ohno H., Shinoda K., Ohyama K., Sharp L.Z., Kajimura S. EHMT1 controls brown adipose cell fate and thermogenesis through the PRDM16 complex. Nature. 2013;504(7478):163–7. [PMC free article] [PubMed]
8.
Willemsen, M.H., A.T. Vulto-van Silfhout, W.M. Nillesen, W.M. Wissink-Lindhout, et al., Update on Kleefstra Syndrome. Molecular syndromology, 2012. 2(3-5): p. 202-212. [PMC free article] [PubMed]
9.
Kleefstra T., van Zelst-Stams W.A., Nillesen W.M., Cormier-Daire V., et al. Further clinical and molecular delineation of the 9q subtelomeric deletion syndrome supports a major contribution of EHMT1 haploinsufficiency to the core phenotype. Journal of medical genetics. 2009;46(9):598–606. [PubMed]

15.1. Молекулярная регуляция термогенной жировой ткани

Молекулярный механизм термогенной индукции малыми молекулами. 

Активация рецепторов клеточной поверхности, таких как Trpv1, β3-AR, Ptch1 и A2aR, в адипоцитах и ​​TrkB в мышцах включает клеточные сигнальные каскады (PKA, PKG, Sirt1, AMPK и p38 MAPK), регуляторы транскрипции (семейство Prdm, Pgc-1α , Семейство Ppar и Zfp516) и цитокины (IL-4 и IL-13), чтобы индуцировать экспрессию Ucp1. Этот процесс также стимулирует коричневые адипоциты, за которыми следует опосредованное Ucp1 тепловое производство. Природные термогенные малые молекулы, такие как берберин, бутейн, капсаицин и фукоксантин, активируют термические транскрипционные факторы через их клеточные поверхностные рецепторы или модулируют клеточные сигнальные каскады в адипоцитах. 7,8, DHF стимулирует TrkB и индуцирует устойчивую активность AMPK в мышцах. Синтетические термогенные соединения. Агонисты Ppar, ингибиторы Jak, ингибиторы Notch, сальсалат, агонисты β-AR, BAY 41-8543 и DNP также могут увеличивать термогенез. Термогенные малые молекулы, включая серотонин, лактат, БАИБА, нитрат и аденозин, эндогенно продуцируются на определенных стимулах для увеличения термогенного ответа. BAIBA и лактат, выделяемые из миоцитов при физической нагрузке, могут воздействовать на белые адипоциты и стимулировать термогенное превращение. A2aR, рецептор аденозина A2a; AMPK, активированная AMP протеинкиназа; β-AR, β-адренергический рецептор; BAIBA, β-аминоизомасляная кислота; BBR, берберин; CaMKII, Ca2 + / кальмодулинзависимая протеинкиназа II; CAP, капсаицин; 7,8 DHF, 7,8 дигидроксифлавона; ДНП, динитрофенол; Fx, фукоксантин; Hes, волосатый и усилитель раскола; IFN, интерферон; Яки, ингибитор Jak; p38 MAPK, p38 митоген-активированная протеинкиназа; Pgc-1α, активирующий пролифератор пероксисом-активированный рецептор-гамма-коактиватор-1α; PKA, протеинкиназа A; PKG, протеинкиназа G; Pm20d1, домен пептидазы M20, содержащий 1; Ppar, рецептор, активированный пролифератором пероксисом; Prdm, PR-содержащие белки; Ptch1, Patched-1; sGC, растворимая гуанилатциклаза; Shh, Sonic hedgehog; Sirt1, Sirtuin 1; TrkB, связанный с тропомиозином киназный рецептор B; Trpv1,  канал катиона транзиторного рецепторного потенциала подсемейство V-член 1; TZD, тиазолидиндион; Ucp1, разобщающий белок 1; Zfp516, белок цинковый палец 516; Noti, ингибитор Notch.

Разобщители (Uncoupling protein 1, Peptidase M20 domain-containing 1)

Регуляторы транскрипции (PR domain-containing protein 16, Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1α, Forkhead box protein c2, Zinc finger protein 516

Гормоны (Иристин, Fibroblast growth factor 21)

Природные термогенные стимуляторы (Берберин, Бутеин, Капсацин, 7,8-Dihydroxyflavone)

Синтетические термогенные вещества (ppar γ агонисты, jak ингибиторы,  Notch ингибиторы, Salsalate, агонисты β3-адренорецептора, BAY 41-8543 гем зависимый стимулятор растворимой гуанилатциклазы, динитрофенол)

Эндогенные термогенные низкомолекулярные вещества (Серотонин, Лактат, бета аминоизобутират, Нитраты, Аденозин)

Результаты исследований влияния малых молекул на дифференциацию в термогенную бурую жировую ткань приведены в таблице ()

15.2. Белки разобщители дыхания и фосфорилирования

Разобщающий белок 1 (Ucp1)

Ucp1 представляет собой многокомпонентный трансмембранный белок, который высоко экспрессируется в митохондриях термогенных адипоцитов, коричневых адипоцитов и бежевых адипоцитов. Ucp1 модулирует протонный градиент между матрицей митохондрий и межмембранным пространством и генерирует тепло, расцепляя дыхательную цепь с низкой скоростью производства АТФ. ^17 , 18 Поскольку градиент протонов необходим для синтеза АТФ, активность Ucp1 жестко регулируется. Обычно Ucp1 активируется в ответ на холодное воздействие. Холодное воздействие стимулирует секрецию норадреналина из симпатической нервной системы, что приводит к активации адренергических рецепторов и стимуляции термогенного ответа в адипоцитах. ^9 , 19 Лептин и другие факторы, стимулирующие высвобождение свободных жирных кислот, могут активировать НДТ или бежевый жир путем прямого связывания с жирными кислотами с помощью Ucp1. ^{20 , 21 , 22} Холодное воздействие также увеличивает Ucp1-зависимый термогенез за счет увеличения уровней реакционноспособных видов кислорода в митохондриях и сульфенилирования Ucp1. ²³ транскрипция Ucp1 также регулируется множеством факторов транскрипции, включая Pparγ, PR-содержащий 16 (Prdm16) и активирующий пролифератор рецептор-активирующий пероксисома-1α (Pgc-1α). ^{24 , 25 , 26 , 27 , 28 , 29} Таким образом, чтобы генерировать функционально активные термогенные адипоциты, необходимо тщательно регулировать транскрипцию Ucp1 и его активность.

Пептидаза M20, домен 1 (Pm20d1)

В большинстве исследований, связанных с термогенным действием адипоцитов, основное внимание было уделено экспрессии и активности Ucp1 из-за ограниченного знания термогенных ферментов. Тем не менее, вопросы неуклонно поднимались для присутствия Ucp1-независимых термогенных процессов. До недавнего времени основной механизм Ucp1-независимых термогенных процессов был неясным. ^30 , 31. Пептидаза M20, содержащая домен 1 (Pm20d1), представляет собой двунаправленный фермент, продуцирующий N- ациламинокислоту (из жирных кислот и аминокислот), который недавно был идентифицирован как новая термогенная молекула, которая функционирует независимо от Ucp1. N- Ациламинокислоты, обработанные из Pm20d1, могут непосредственно связываться с митохондриями и функционировать как эндогенные разобщающие средства, что приводит к усилению дыхания митохондрий для пополнения пула АТФ. Было обнаружено, что мыши, инъецированные аденовирусом, содержащим Pm20d1, защищены от ожирения, вызванного диетой, путем увеличения затрат энергии.Кроме того, инъекция самой N- ацильной аминокислоты также может улучшить метаболизм глюкозы и увеличить затраты энергии.

15.3. Транскрипционные факторы

PR - доменный белок

В качестве "драйверов" производства бурой жироовй ткани было найдено несколько ключевых генов - мы говорим о людях. Коричневые жировые клетки появляются из взаимодействия двух белков, PRDM16 и CEBP-beta (6). Вместе эти белки формируют транскрипционный комплекс, и у этого комплекса есть возможность преобразовать клетки в клетки бурого жира. PR-содержащий белок 16 (Prdm16) впервые был идентифицирован как мощный регулятор транскрипции коричневого адипогенеза посредством модуляции жирового переключателя мышц-коричневый. ²⁶ Принудительная экспрессия Prdm16 в клетках-предшественниках белых адипоцитов может приводить к индукции генов, селективных по коричневому адипоциту, что приводит к более высоким уровням метаболизма. ^{25 , 26 , 33} 

Однако чтобы это сделать, белок PRDM16 должен вступить во взаимодействие с энзимным гистон-лизином под названием EHMT1.

EMHT1 необходим в определении "судьбы" коричневых жировых клеток. Изначально EHTM1 считался гистоновой метилтрансферазой, но у него есть и другие цели преобразования помимо гистонов. Функции EHTM1 - запустить комплекс белков PRDM16-C/EBP-b, и без этого двигателя клетки бурого жира не возникнут. Характеристики клеток бурого жира неизвестны.

Исследования мышей, в которых мышиный ген EHMT1 был специально удален из бурых клеток (если удалить этот ген из всего тела, наступит летальный исход), показали, что такие мыши набрали больше веса, чем нормальные, притом на абсолютно одинаковой диете. Еще эти мыши показали более высокий уровень сахара в крови, устойчивость к инсулину, увеличенное количество жира в печени - все характеристики диабета и метаболических нарушений.

Пациенты с синдромом Клифстра, у которых происходит микроделеция гена EHMT1 и это влияет на 20 других генов, наблюдается лишний вес в 40-50% случаев. Это первый пример того, что влияние на гены ведет к изменению количества бурого жира и ведет к ожирению.

Будущие исследования EHMT1 покажут, можно ли его искусственно активировать и увеличить производство бурого жира, чтобы изобрести новый способ лечения ожирения. Современная медицина и ее раздел о лечении ожирения ограничены подавлением аппетита или ограничением усвоения жиров, но незначительные результаты и побочные эффекты ведут к тому, что новый способ лечения ожирения просто необходим.

Одна из перспективных гипотез регуляции жировой ткани была предложена учеными Исследовательского института Скриппса (Scripps Research Institute, 2011). Они показали, что белок Tle3 - ключевой регулятор образования жировых клеток. Эта белковая молекула может стать мишенью более эффективных препаратов для лечения ожирения и возможно сахарного диабета. Фактически Tle3 выполняет двойную функцию: он является положительным регулятором для PPARγ и отрицательным для Wnt.

Жировые клетки адипоциты образуются из мезенхимальных стволовых клеток. Этот процесс регулируется несколькими молекулярными путями. Молекулярный путь, регулируемый белками семейства Wnt, блокирует дифференциацию адипоцитов. Избыточное количество липидов включает PPARγ и таким образом стимулирует образование жировых клеток. PPARγ включает синтез белка TLE3. Затем TLE3 образует комплекс с PPARγ и помогает ему активировать другие гены и молекулярные пути, необходимые для образования адипоцитов. Кроме того, TLE3 отключает сигнальный путь белков Wnt. Таким образом, белок TLE3 выполняет двойную функцию: он является положительным регулятором для PPARγ и отрицательным для Wnt. 

Класс появившихся в 90-х годах препаратов для лечения диабета, тиазолидиндионов, стимулирует активность PPARγ. Но эти препараты далеки от совершенства. Недавно продажа одного из них, розиглитазона (Avandia), была ограничена в США и запрещена в Европе в связи с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений. Считается, что побочные эффекты тиазолидиндионов связаны с активацией PPARγ не только в жировой, но и в других тканях.

Также был идентифицирован еще один транскрипционный регулятор Ucp1, Prdm4. Потеря Prdm4 может увеличить дифференциацию белого адипоцита, подавляя экспрессию термогенных генов в бежевых и коричневых адипоцитах. Мыши, у которых отсутствует Prdm4, показали повышенное увеличение веса и резистентность к инсулину на диете с высоким содержанием жиров. Таким образом, нацеливание путей увеличения экспрессии Prdm16 / Prdm4 может привести к новым терапевтическим средствам для ожирения и диабета

Можно заключить, что Prdm16 взаимодействует с несколькими регуляторами транскрипции, включая PPAR-γ, Ehmt1 (эухроматическая N-метилтрансфераза лизина гистонов 1), CCAAT / энхансер-связывающий белок beta (Cebpβ) и Tle3. 26 , 36 , 37 , 38 перспективные мишени для направленной дифференциации адипоцитов и одновременно контроля над ожирением.

В качестве связующего партнера Pparγ в коричневых адипоцитах идентифицировали активирующее действие активирующее пролифератором пероксисома-1α (Pgc-1α). 27 Pgc-1α играет решающую роль в опосредованном холодом WAT-обжаривании ниже по течению сигнальных путей β3-адренергического рецептора. Агонист β3-адренергических рецепторов или холодное воздействие могут активировать сигнализацию MAPK и цАМФ для модуляции активности и экспрессии Pgc-1α. Эктопическая экспрессия Pgc-1α в белых адипоцитах индуцирует серологическую генную программу с коричневым адипоцитом и увеличивает клеточное дыхание. 28 ^, 29 Механическое исследование показало, что Pgc-1α связывается с множественными факторами транскрипции, чтобы регулировать программы, специфичные для коричневого адипоцита. Взаимодействие Pgc-1α с Prdm16 и медиатором субъединицы 1 транскрипции РНК-полимеразы II (Med1) может увеличить экспрессию Ucp1. 39 ^, 40 Pgc-1α также связывается с регуляторным фактором 4 интерферона (Irf4) для контроля транскрипции мРНК Ucp1 . 41

Пробирка с корочкой Forkhead c2 (Foxc2) является хорошо известным транскрипционным фактором, который регулирует дифференцировку адипоцитов и метаболизм. 42 ^, 43 ^, 44 Трансгенные мыши Foxc2 увеличили образование бежевого жира и активность BAT, а затем увеличили скорость потребления кислорода и расход энергии. Активаторы, активированные Foxc2, опосредуются повышенным уровнем сигнала β-адренергического рецептора-PKA, что приводит к более высокой экспрессии Ucp1. 45

Простуда-индуцибельный белок пальца цинка 516 (Zfp516) был идентифицирован его взаимодействием с проксимальной областью промотора Ucp1. 46 ^, 47 Prdm16 и Zfp516 могут также индуцировать экспрессию Ucp1 и Pgc-1α. Нокаут Zfp516 вызвал эмбриональную летальность со значительным уменьшением массы НДТ. Напротив, специфическая для адипоцитов экспрессия Zfp516 может активировать термогенные адипоциты в хранилищах WAT и предотвращать ожирение, вызванное диетой, путем увеличения затрат энергии. 46

1.
Fedorenko A., Lishko P.V., Kirichok Y. Mechanism of fatty-acid-dependent UCP1 uncoupling in brown fat mitochondria. Cell. 2012;151(2):400–13. [PMC free article] [PubMed]
2.
Cypess A.M., Lehman S., Williams G., Tal I., et al. Identification and importance of brown adipose tissue in adult humans. The New England journal of medicine. 2009;360(15):1509–17. [PMC free article] [PubMed]
3.
van Marken Lichtenbelt W.D., Vanhommerig J.W., Smulders N.M., Drossaerts J.M., et al. Cold-activated brown adipose tissue in healthy men. The New England journal of medicine. 2009;360(15):1500–8. [PubMed]
4.
Virtanen K.A., Lidell M.E., Orava J., Heglind M., et al. Functional brown adipose tissue in healthy adults. The New England journal of medicine. 2009;360(15):1518–25. [PubMed]
5.
Schulz T.J., Huang P., Huang T.L., Xue R., et al. Brown-fat paucity due to impaired BMP signalling induces compensatory browning of white fat. Nature. 2013;495(7441):379–83. [PMC free article] [PubMed]
6.
Kajimura S., Seale P., Kubota K., Lunsford E., Frangioni J.V., Gygi S.P., Spiegelman B.M. Initiation of myoblast to brown fat switch by a PRDM16-C/EBP-beta transcriptional complex. Nature. 2009;460(7259):1154–8. [PMC free article] [PubMed]
7.
Ohno H., Shinoda K., Ohyama K., Sharp L.Z., Kajimura S. EHMT1 controls brown adipose cell fate and thermogenesis through the PRDM16 complex. Nature. 2013;504(7478):163–7. [PMC free article] [PubMed]
8.
Willemsen, M.H., A.T. Vulto-van Silfhout, W.M. Nillesen, W.M. Wissink-Lindhout, et al., Update on Kleefstra Syndrome. Molecular syndromology, 2012. 2(3-5): p. 202-212. [PMC free article] [PubMed]
9.
Kleefstra T., van Zelst-Stams W.A., Nillesen W.M., Cormier-Daire V., et al. Further clinical and molecular delineation of the 9q subtelomeric deletion syndrome supports a major contribution of EHMT1 haploinsufficiency to the core phenotype. Journal of medical genetics. 2009;46(9):598–606. [PubMed]

15.4. Гормоны

Irisin

Хотя внутренние транскрипционные факторы, регулирующие термогенные адипоциты, широко изучены, внешние факторы относительно менее выяснены. Одним из важных гормонов, который вызывает бежевый жир из WAT, является ирис. 48 , 49Трансгенные мыши, экспрессирующие Pgc-1α в мышцах, увеличили бежевый жир и защищены от ожирения, вызванного диетой.Последующие исследования показали, что индукция термогенных адипоцитов мышцей Pgc-1α опосредуется мышечно-секретируемым иризином. Инъекция иризина (также называемого белком 5, содержащего домен 5 типа фибронектина), экспрессирующего аденовирус, может индуцировать образование бежевого жира с выраженной экспрессией экспрессии термогенного гена, улучшать метаболизм глюкозы и увеличивать затраты энергии. 48Циркулирующие уровни иризина, по-видимому, коррелируют с острыми упражнениями. Однако его физиологические роли у людей еще предстоит определить. 50

Фактор роста фибробластов 21

Фактор роста фибробластов 21 (Fgf21) изучался как критический метаболический регулятор в нескольких органах, включая жировые ткани, печень и поджелудочную железу. У 51 Fgf21-нокаутных мышей наблюдаются аномальные картины экспрессии генов и температуры тела при воздействии низких температур.Терапевтические дозы Fgf21 могут снижать уровень глюкозы вскоре после введения как у мышей, так и у людей. Нарушенная экспрессия программы термогенного гена также связана с пониженным уровнем белка Pgc-1α в адипоцитах. 52

Цитокины

Цитокины типа II, включая ИЛ-4 и ИЛ-13, играют полезные роли в ремоделировании жировой ткани. Холодное воздействие активирует эозинофилы для секреции IL-4 и IL-13, что приводит к альтернативной активации макрофагов в жировых тканях. Эти активированные макрофаги, в свою очередь, производят катехоламины, что приводит к индукции WAT-поджаривания и термогенной способности НДТ. Было также продемонстрировано, что IL-4 и IL-13 критически участвуют в приверженности бежевых адипоцитов от предшественников в хранилищах WAT, тем самым выявляя двойную роль цитокинов типа II в индукции термогенных адипоцитов. 54

15.5. Природные термогенные соединения

Берберин

Берберин - это натуральная соль четвертичного аммония, содержащаяся в лекарственных растительных растениях, включая барберри ( Berberis spp.), Виноградный падуб из Орегона ( Mahonia aquifolium ), золотоизлучающий ( Hydrastis canadensis ) и китайский золотой порошок (Coptis chinensis ). 55 ^, 56 ^, 57 Эти лекарственные растения в основном используются для лечения диареи и метаболических заболеваний. Предыдущие исследования показали, что обработанные берберин мышей db / db можно защитить от ожирения, увеличив расход энергии за счет активации НДТ и поджаривания пахового, но не эпидидимального WAT.Механические исследования показали, что путь AMPK / Pgc-1α ответственен за индукцию экспрессии Ucp1 и экспрессию генной экспрессии коричневого адипоцита. 12

Butein

Бутеин, встречающийся в природе халькон, изолирован от лекарственного китайского лакового дерева ( Toxicodendron vernicifluum ). Было показано, что Toxicodendron vernicifluumобладает противовоспалительными, противоопухолевыми и противораковыми активностями. 59 ^, 60 ^, 61 Бутеин также обладает способностью индуцировать экспрессию мРНК Ucp1 . Хотя эффективность in vivo бутейна у тучных или диабетических мышей еще не была продемонстрирована, butein был использован для определения Prdm4 в качестве ключевого фактора программы коричневого и бежевого жира. Исследования демпфирования и сверхэкспрессии Prdm4 также показали, что Prdm4 может стимулировать экспрессию Ucp1 и увеличивать затраты энергии. 13

капсаицин

Капсаицин является одним из биологически активных соединений, найденных в перец чили. 62 Это соединение создает ощущение жжения у людей. Показано, что капсаицин способен активировать подсемейство катионного канала транзиторного рецептора, член V 1 (TrpV1), что приводит к противотуберкулезным эффектам у мышей.63 ^, 64 Лечение капсаицина может увеличить активность BAT и экспрессию мРНК Ucp1 в паховой WAT, что приводит к потере веса.65 Подобно действию капсаицина, капсиноиды капсаиды, дигидрокапсиаты и нордигидрокапсиаты также могут активировать TrpV1 и впоследствии увеличивать энергетический обмен; однако они не вызывают остроты. Таким образом, дальнейшее исследование кассиноидов может также обеспечить альтернативное лечение заболеваний, связанных с метаболизмом.

7,8-Dihydroxyflavone

7,8-Дигидроксифлавон (7,8-DHF) представляет собой встречающийся в природе флавон, обнаруженный в дереве примулы ( Godmania aesculifolia ). 67 Этот флавон, как было показано, оказывает благотворное влияние на заболевания, связанные с центральной нервной системой. 68 ^, 69 При метаболических заболеваниях у 7,8-DHF-обработанных женщин, но не у мужчин, было показано, что мыши устойчивы к ожирению, вызванному диетой с высоким содержанием жиров. Это сопротивление можно объяснить увеличением экспрессии Ucp1 в мышцах, сопровождающимся увеличением затрат энергии без подавления аппетита. Однако механизм его дифференциальных эффектов у разных полов в настоящее время неясен. Несмотря на это, известно, что обработка 7,8-DHF увеличивает экспрессию Ucp1 и активность AMPK через TrkB (связанный с тропомиозином киназный рецептор B) в скелетных мышцах. Антитуберкулезный эффект 7,8-DHF затупляется у мышей TrkB-нокаутом, что также указывает на то, что TrkB играет решающую роль в 7,8-DHF-опосредованных противотуберкулезных эффектах. 70

Fucoxanthin

Фукоксантин - высокообогащенный каротиноид, содержащийся в съедобных морских водорослях. Было показано, что фукоксантин предотвращает ожирение, метаболические заболевания и рак. 72 ^, 73Лечение фукоксантином у мышей может снизить массу всего тела и брюшной жир. Эти улучшения в метаболических параметрах также связаны с индукцией уровней белка Ucp1 в белой жировой ткани. 15 ^,74

15.6. Синтетические термогенные соединения

Агонисты Ppar γ

Pparγ, ядерный рецептор, относится к классу факторов транскрипции с характерным лиганд-связывающим доменом. Pparγ считается основным регулятором адипогенеза. 6 , 75. Лечение агонистами Pparγ может стимулировать образование бежевых адипоцитов. Однако его основной механизм остается неясным. 76 , 77, 78 Недавнее исследование показало, что агонисты Pparγ, особенно росиглитазон, могут индуцировать образование бежевого адипоцита путем стабилизации белка Prdm16. Индукция бежевого адипоцита росиглитазоном затупляется в клетках Prdm16-нокдауна, что еще раз указывает на роль Prdm16 в опосредованном росиглитазоном WAT-поджаривании. 16

Ретиноидный Х рецептор

Как один из вариантов регуляции соотношения белого и бурого жира предложен агонист ретиноидного Х рецептора (RXR) Bexarotene. Пока в опытах на мышах он 

был идентифицирован как лидер для превращения миобластов в коричневоподобные адипоциты. Бексаротин индуцирует коричневое перепрограммирование через RXR. PRDM16 требуется для трансформации в бурую жировую ткань, вызванной бексаротеном / RXR. Бексаротен при пероральном введении увеличивает массу и функцию БАТ у мышей. (BaomingNie,TaoNie, XiaoyanHui, et al. Brown Adipogenic Reprogramming Induced by a Small Molecule/ Cell Reports Volume 18, Issue 3, 17 January 2017, Pages 624-635).

Последние исследования также показали, что Prdm16 взаимодействует с несколькими регуляторами транскрипции, включая Pparγ, эухроматический гистон-лизин N- метилтрансфераза 1 (Ehmt1), CCAAT / энхансер-связывающий белок beta (Cebpβ) и Tle3,ф . Также был идентифицирован еще один транскрипционный регулятор Ucp1, Prdm4. Потеря Prdm4 может увеличить дифференциацию белого адипоцита, подавляя экспрессию термогенных генов в бежевых и коричневых адипоцитах. Мыши, у которых отсутствует Prdm4, показали повышенное увеличение веса и резистентность к инсулину на диете с высоким содержанием жиров. Таким образом, нацеливание путей увеличения экспрессии Prdm16 / Prdm4 может привести к новым терапевтическим средствам для ожирения и диабета.

Ингибиторы JAK

В недавнем исследовании Moisan et al. 79 скринированных индукторов малых молекул бежевого жира человека из белых адипоцитов и идентифицированных ингибиторов JAK-тофацитиниба и R406 в качестве ключевых молекул. Ингибиторы JAK могут снизить размер липидных капель, увеличить потребление кислорода в клетках и увеличить экспрессию Ucp1 в адипоцитах человека. Эти эффекты ингибитора JAK могут быть вызваны подавлением и активацией сигнальных путей интерферона и эжектора, соответственно. 79

Ингибитор Notch

Передача сигналов Notch является критическим путем в центральной нервной системе. Этот путь также играет важную роль в регулировании метаболизма. 80 , 81. Адипоцит-специфическая делеция notch1 или Rbpj (нижестоящий активатор сигнальной сигнализации) у мышей может вызывать бежевые адипоциты, что приводит к увеличению затрат энергии на все тело. Лечение ингибитором химической метки DAPT показало сходную регуляцию буроносных жировых генов, включая Ucp1, в культивируемых и первичных адипоцитах. Инъекция другого ингибитора выемки, DBZ, у мышей с дефицитом лептина приводила к уменьшению прироста массы тела и улучшению метаболических параметров. 82

салсалат

Salsalate является мощным противовоспалительным лекарственным средством, происходящим из салицилатов. Этот препарат традиционно используется для уменьшения боли и воспаления. Его действие можно объяснить уменьшением воспалительных химических сигналов, таких как TNF- и IL-6. 83 Благоприятные эффекты сальсалата при метаболических заболеваниях наблюдались у пациентов, получавших сальсалат. 84 , 85 , 86. Недавнее исследование показало, что мыши, обработанные сальсалатом, имеют повышенную активность БАТ и устойчивы к ожирению, вызванному диетой. Сальсалат также привел к уменьшению массы тела у предварительно укоренившихся тучных мышей, что также указывает на его терапевтический потенциал при ожирении.Механически сальсалат, по-видимому, модулирует активность PKA в коричневых адипоцитах. 14

агонисты β3-адренергических рецепторов

β3-адренергический рецептор (AR) играет критическую роль в активации BAT и WAT-коричневом через PKA-опосредованную сигнализацию. 87 , 88 Мышечные мыши с β-AR-анодом, подвергнутые воздействию холода, показали снижение экспрессии Ucp1 по сравнению с аналогами дикого типа. 89 Мыши с тройным нокаутом всех бета-рецепторов (β1, β2 и β3) более склонны к диетическим ожирениям и метаболическим заболеваниям из-за дефектов в термогенной активности. В соответствии с этим обнаружением было показано, что два хорошо известных агониста β3-AR, изопротеренола и CL316.243 приводят к заметному увеличению экспрессии Ucp1 на уровнях мРНК и белка как в коричневых, так и в белых адипоцитах. 91 , 92 Кроме того, было показано, что эти агонисты активируют BAT и индуцируют WAT-поджаривание у мышей. 46 , 93

BAY 41-8543 (растворимая гуанилциклаза)

Было показано, что циклический GMP связан с метаболическими процессами в BAT через его роль в регуляции активности митохондрий. 94 , 95 Циклические GMP-зависимые пути могут быть нацелены на новый терапевтический подход к лечению ожирения и метаболических заболеваний. Лечение с помощью BAY 41-8543 может поддерживать растворимую гуанилилциклазу, уменьшать массу жировых отложений и улучшать метаболизм глюкозы у мышей с ожирением, вызванных диетой. Соответственно, повышенные термогенные адипоциты и более высокие уровни затрат энергии наблюдаются у мышей, обработанных BAY 41-8543.Термогенная активность BAY 41-8543 опосредуется активацией поглощения липидов в BAT и повышенной дифференциацией коричневых адипоцитов. 96

Динитрофенол

Динитрофенол (DNP) представляет собой протонный ионофор, который позволяет протонам пересекать митохондриальные мембраны. 97 Этот процесс позволяет протонам просачиваться из митохондрий без сочетания протонного градиента с синтезом АТФ.Раньше DNP широко использовалась как диетическая помощь.Однако он был прекращен из-за многочисленных побочных эффектов, включая смерть у нескольких пациентов. 98 Острый контакт с ДНП увеличивает скорость метаболизма; это также вызывает тошноту, рвоту и головную боль. Кроме того, длительное лечение ДНП вызывает серьезные побочные эффекты, включая катаракту, поражения и сердечно-сосудистую недостаточность среди других. 98

15.7. Эндогенные термогенные молекулы

Серотонин

Серотонин является моноаминовым нейротрансмиттером. Также широко исследована роль серотонина и его родственных белков в метаболизме. 100 Недавние исследования, проведенные двумя независимыми группами, сообщили, что серотонин может отрицательно воздействовать на поджаривание WAT. Целевая или жировая тканеспецифическая делеция Tph1, фермент, который продуцирует серотонин из его предшественника триптофана, защитил мышей от ожирения с высоким содержанием жиров. Такой эффект обусловлен увеличением расходов на энергию.Последовательно, мыши, которым вводили химические ингибиторы Tph1, также устойчивы к ожирению, вызванному диетой. 101 ^, 102

лактат

Лактат - это известный клеточный метаболит, вырабатываемый в мышцах во время анаэробного гликолиза и интенсивной активности. 103 Лактат традиционно считается клеточным продуктом. Однако недавние исследования показали новую функцию лактата в эффекте поджаривания. Carrière et al.представлены доказательства того, что холодное воздействие может увеличить уровни циркулирующего лактата и вызвать экспрессию гена монокарбоксилата (Mct1) (лактат-импортер) в BAT и подкожном WAT. Воздействие лактата в адипоцитах может стимулировать митохондриальную активность, окисление жирных кислот и экспрессию Ucp1. Эти метаболические эффекты лактата отрицаются в присутствии ингибиторов Mct1, показывая, что перенос лактата важен в лактат-опосредованном WAT-обжаривании. 104

β-аминоизомасляная кислота

Упражнение считается лучшим средством лечения ожирения и метаболических заболеваний. Robert et al. 105 предположил, что модуляция циркулирующих гормонов и малых молекул за счет увеличения мышечной активности (упражнения) тесно связана с адипоцитами. Эти авторы идентифицировали β-аминоизомасляную кислоту (BAIBA) в качестве ключевого маломолекулярного миокина, ответственного за опосредованное мышцами WAT-поджаривание.BAIBA-лечение в клетках человека может увеличить экспрессию термогенного гена, окисление липидов и потребление кислорода.Последовательно, BAIBA лечение у мышей уменьшило прирост массы тела и улучшило толерантность к глюкозе через механизм, опосредованный Pparα. Таким образом, BAIBA может добавить преимущества для физических упражнений против метаболических заболеваний.

азотнокислый

Неорганический нитрат является клеточным метаболитом, образующимся при окислении NO. В прошлом нитрат считался небиоактивной молекулой; однако недавно сообщалось, что нитрат оказывает противотуберкулезное действие посредством индукции термогенного адипоцита. 107 Обработка нитратов может индуцировать селективные гены с желтым адипоцитом в первичных адипоцитах, а добавление диетических нитратов может увеличить образование бежевых адипоцитов в хранилищах WAT. Влияние нитрата на поджаривание WAT зависит от пути нитрат-нитрит-NO и циклической передачи сигналов GMP. 107

аденозин

Аденозин - это обильный рибонуклеозид в организме человека.Этот рибонуклеозид играет важную роль в передаче энергии и передаче сигнала. 108 Аденозин регулирует липолиза BAT и дыхание в моделях хомяков и мышей. 109 ^, 110 Лечение аденозина может активировать термогенные генные программы как в адипоцитах, так и в мышиных коричневых. Показано, что потеря аденозинового рецептора или лечение антагонистами аденозина нарушает BAT-зависимый термогенез, тогда как активация аденозинового рецептора предотвращает ожирение, вызванное диетой, путем индуцирования WAT-поджаривания и увеличения затрат энергии. 111

15.8. Заключение

Ожирение вызвано дисбалансом между потреблением энергии и расходами энергии. 1 Избыточная энергия хранится в виде триглицеридов в адипоцитах. Распространенность ожирения и связанных с ним метаболических заболеваний растет во всем мире.Однако современные подходы к борьбе с ожирением ограничены из-за их неблагоприятных побочных эффектов. Например, Orlistat, известный препарат, который блокирует переваривание жиров, вызывает множественные побочные эффекты, включая диарею, боли в теле, головную боль и тошноту. Фентермин - еще один широко используемый препарат, который подавляет аппетит. Тем не менее, фентермин нацелен на центральную нервную систему и может вызвать серьезные психические изменения и сенсорный дефицит. 5 Недавнее открытие коричневой жировой ткани (BAT) у взрослых вызвало новый интерес к альтернативным методам лечения, которые активируют BAT для лечения ожирения и связанных с ним метаболических заболеваний. Эти исследования, таким образом, способствовали разработке терапевтических стратегий, которые увеличивают расходы на энергию.

Основным местом хранения энергии является белая жировая ткань (WAT). БАТ генерирует тепло путем окисления накопленной энергии с помощью разобщения белка 1 (Ucp1). Холодное воздействие и адренергическая активация могут имитировать экспрессию Ucp1 и активность. Бежевый адипоцит (BAT-подобный) является еще одним подтипом в белой жировой ткани.Клетки, которые составляют эту ткань, называются brite (коричневые в белом) или коричневоподобные адипоциты. Подобно коричневым адипоцитам, бежевые адипоциты также экспрессируют Ucp1, что позволяет протонам пересекать внутреннюю митохондриальную мембрану, что приводит к увеличению потребления кислорода и выделению тепла. Тепло, выделяемое при активации коричневых и бежевых адипоцитов, может защитить млекопитающих от холодного воздействия. Этот процесс сильно влияет на энергетический гомеостаз и метаболизм всего организма.

Активация и / или индукция термогенных адипоцитов может привести к значительному снижению массы тела и улучшению метаболических параметров в исследованиях на животных. Таким образом, перспективной терапевтической стратегией для увеличения затрат энергии является использование химических агентов для стимуляции индукции бежевых адипоцитов или активации коричневых адипоцитов 

16. Сведения об основных вышеупомянутых системах ген-белок

16.1. Prdm16

PR-домен, содержащий 16, также известный как PRDM16, представляет собой белок, который у человека кодируется геном PRDM16. [5] [6] 

PRDM16 действует как транскрипционный корегулятор, который контролирует развитие коричневых адипоцитов в коричневой жировой ткани [7]. Ранее этот корегулятор, как полагали, присутствовал только в коричневой жировой ткани, но более поздние исследования показали, что PRDM16 высоко экспрессируется в подкожной белой жировой ткани. [7]

Белок, кодируемый этим геном, представляет собой фактор транскрипции цинкового пальца [6]. PRDM16 контролирует направление трансформации между мышечными и коричневыми жировыми клетками. Потеря PRDM16 в предшественниках коричневых жировых клеток  приводит к потере ими характеристик свойственных жировой ткани и способствует трансформации в мышечные [8].

16.2. PPAR-γ

Гамма-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом (PPAR-γ или PPARG), также известный как рецептор глитазона, или NR1C3 (подсемейство 1 рецептора 1, группа C, член 3) является ядерным рецептором II типа, который у человека кодируется геном PPARG.

PPARG в основном присутствует в жировой ткани, толстой кишке и макрофагах. Две изоформы PPARG обнаруживаются у человека и у мыши: PPAR-γ1 (обнаружен почти во всех тканях, кроме мышц) и PPAR-γ2 (чаще всего в жировой ткани и в кишечнике). [8] [9]

PPARG регулирует хранение жирных кислот и метаболизм глюкозы. Гены, активированные PPARG, стимулируют поглощение липидов и адипогенез жировыми клетками. Мышечные мыши PPARG не могут вырабатывать жировую ткань при подаче диеты с высоким содержанием жиров. [10] 

Этот ген кодирует член подсемейства рецепторов пролифератора пероксисом  (PPAR) ядерных рецепторов. PPAR образуют гетеродимеры с рецепторами ретиноидов X (RXR), и эти гетеродимеры регулируют транскрипцию различных генов. Известны четыре подтипа PPAR: PPAR-альфа, PPAR-дельта, PPAR-бета и PPAR-гамма. Белок, кодируемый этим геном, представляет собой PPAR-гамма и является регулятором дифференциации адипоцитов. В качестве альтернативы описаны сплайсированные варианты транскриптов, которые кодируют различные изоформы. [11] 

Многие есственные агенты непосредственно связываются с гаммами PPAR и активируют их. Эти агенты включают различные полиненасыщенные жирные кислоты, такие как метаболиты арахидоновой кислоты и арахидоновой кислоты, такие как некоторые члены семейства 5-гидроксиикосатетраеновой кислоты и 5-оксо-эйкосатетраеновой кислоты, например. 5-оксо-15 (S) -HETE и 5-оксо-ETE или 15-гидроксиизосатетраеновой кислоты, включая 15 (S) -HETE, 15 (R) -HETE и 15 (S) -HpETE. [12] [13 ] [14] Активация PPAR-гамма этими и другими лигандами может зависеть от ингибирования роста культивируемых человеческих клеток молочной железы, желудка, легких, предстательной железы и других раковых клеток [15].

16.3. EHMT1

Эухроматическая гистон-лизиновая N-метилтрансфераза 1, также известная как G9a-подобный белок (GLP), представляет собой белок, который у человека кодируется геном EHMT1 [5].

Белок, кодируемый этим геном, представляет собой гистон-метилтрансферазу, которая является частью комплекса E2F6, которая подавляет транскрипцию. Закодированный белок метилирует положение Lys-9 гистона H3, которое маркирует его для транскрипционной репрессии. Этот белок может участвовать в глушировании MYC- и E2F-чувствительных генов и, следовательно, может играть роль в переходе клеточного цикла G0 / G1 [5].

16.4. CEBPB или CEBP-beta или C/EBPs

CCAAT / энхансер-связывающий белок beta представляет собой белок, который у человека кодируется геном CEBPB.

Белок, кодируемый этим безинтронным геном, является bZIP транскрипционным фактором, который может связываться как гомодимер с определенными регуляторными областями ДНК. Он также может образовывать гетеродимеры со связанными белками CEBP-альфа, CEBP-дельта и CEBP-гамма. Закодированный белок играет важную роль в регуляции генов, участвующих в иммунных и воспалительных реакциях, и, как было показано, он связывается с элементом ответа IL-1 в гене IL-6, а также с регуляторными областями нескольких генов острой фазы и цитокинов , Кроме того, кодируемый белок может связывать промотор и восходящий элемент и стимулировать экспрессию гена коллагена типа I. [7] 

CEBP-бета имеет решающее значение для нормального функционирования макрофагов, важного подтипа иммунной клетки; мыши, неспособные экспрессировать CEBP-бета, имеют макрофаги, которые не могут дифференцировать (специализироваться) и, следовательно, не могут выполнять все свои биологические функции, включая восстановление мышц, опосредованных макрофагами. [8] Наблюдательная работа показала, что экспрессия CEBP-бета в лейкоцитах крови положительно связана с мышечной силой у людей [9], подчеркивая важность иммунной системы, и особенно макрофагов, для поддержания функции мышц. 

16.5. TLE3

Трансдуциноподобный энхансерный белок 3 представляет собой белок, который у человека кодируется геном TLE3

16.6. TCF-4

Транскрипционный фактор 4 (TCF-4), также известный как фактор транскрипции иммуноглобулина 2 (ITF-2), представляет собой белок, который у человека кодируется геном TCF4

Протеины TCF4 действуют как факторы транскрипции, которые будут связываться с монокристаллем иммуноглобулина mu-E5 / каппа-E2. TCF4 активирует транскрипцию путем связывания с E-box (5'-CANNTG-3 '), который обычно обнаруживается на SSTR2-INR или инициаторе-рецепторе соматостатина 2. TCF4 в основном участвует в неврологическом развитии плода во время беременности, инициируя нейронную дифференциацию путем связывания с ДНК. Он находится в центральной нервной системе, сомитах и ​​гонадном хребте в раннем развитии. Позже в развитии он будет обнаружен в щитовидной железе, тимусе и почках, а во взрослом возрасте TCF4 - в лимфоцитах, мышцах и желудочно-кишечном тракте.

16.7. Wnt и β-катенин

Сигнальный путь Wnt — один из внутриклеточных сигнальных путей животных, регулирующий эмбриогенез, дифференцировку клеток и развитие злокачественных опухолей

Название Wnt — это комбинация Wg (англ. wingless) и Int[3] (произносится как уинт). Ген дрозофилы wingless первоначально был идентифицирован по рецессивной мутации, подавляющей у мушки развитие крыльев[4][5][6]. Гомологичный ген позвоночных Int вначале изучали в связи с присутствием в его локусе нескольких мест интеграции генома вируса рака молочных желез мыши[7]. Исследование функций этих двух генов привело к открытию целого класса лигандов, регулирующих эмбриональное развитие животных.

Wnt содержит разнообразное семейство секретируемых липид-модифицированных сигнальных гликопротеинов длиной 350-400 аминокислот [10]. Тип липидной модификации, которая происходит на этих белках, представляет собой пальмитоилирование цистеинов в консервативном образце 23-24 цистеиновых остатков [5]. Пальмитоилирование необходимо, поскольку оно инициирует нацеливание белка Wnt на плазматическую мембрану для секреции и позволяет белку Wnt связывать его рецептор из-за ковалентного присоединения жирных кислот. Белки Wnt также подвергаются гликозилированию, которое придает углевод, чтобы обеспечить надлежащую секрецию [11]. В сигнале Wnt эти белки действуют как лиганды для активации различных путей Wnt через паракрин и аутокринные пути. [2] [6] 

Эти белки очень консервативны по видам. [3] Их можно найти у мышей, людей, Xenopus, рыбок данио, дрозофилы и многих других. [12]

Канонический путь Wnt-сигнализации. «Рабочим телом» канонического пути является β-катенин: в неактивном состоянии его мало, а в активном — много, и он активирует транскрипцию в ядре. Неактивное состояние: в отсутствии взаимодействия между Wnt и рецептором LRP5/6 количество цитоплазматического β-катенина малó за счет «деградационного комплекса», состоящего из белков APC, казеинкиназы и гликоген-синтезы-киназы GSK3, расположенных на «платформе» белка Аксин. С помощью этого комплекса цитоплазматический β-катенин фосфорилируется, а затем подвергается убиквитилированию белком β-TrCP, что приводит к его деградации с помощью протеасомы. Активированное состояние: Wnt-сигнал начинается с образования комплекса Wnt с LRP5/6 и рецептором Фрайззлед (Frizzled), что приводит к активации белка Dishevelled. Это ингибирует «деградационный комплекс» и «выключает» убиквитилирование β-катенина. В результате накапливающийся в цитоплазме свободный β-катенин проникает в ядро и активирует транскрипцию с помощью транскрипционных факторов TCF/LEF и ряда других. Регуляция пути Wnt: с секретируемыми молекулами Wnt непосредственно связываются их антагонисты: Wnt-ингибирующий фактор (WIF) и Фрайззлед-узнающий белок 1 (sFRP). Кроме того, для предотвращения образования комплекса Фрайззлед—Wnt—LRP, c белками LRP5/LRP6 могут связаться DKKи склеростин. Белки Shisa, захватив рецептор Фрайззлед, мешают ему выйти на поверхность клетки. Если Wnt образует комплекс с LRP5/6 и Фрайззлед, сигнализация активируется. Белок R-spondin 2 (RSPO), стабилизируя рецепторы Фрайззлед и LRP5/6, повышает сигнализацию по пути Wnt. В эндоплазматическом ретикулуме для созревания LRP5/6 необходим сопровождающий белок MESD. Наглядную анимацию см.:[15]

16.8. ADD1 / SREBP1

ADD1 / SREBP1 относится к семейству транскрипционных факторов bHLH, которое включает миогенные регуляторные факторы, которые опосредуют развитие мышц. ADD1 / SREBP1 хранится внутри клетки как неактивная молекула, связанная с мембранами эндоплазматического ретикулума. После активации ADD1 / SREBP1 протеолитически расщепляется ивысвобождается из эндоплазматического ретикулума. активированная молекула связывается с двумя сайтами промоторов целевых генов. А именно со стерол чувствительным элементом (SRE) и типичным bHLH сайтом.

16.9. Myf5

Миогенный фактор 5 представляет собой белок, который у человека кодируется геном MYF5. [5] Это белок с ключевой ролью в регуляции дифференциации мышц или миогенеза, в частности, развития скелетных мышц. Myf5 принадлежит к семейству белков, известных как миогенные регуляторные факторы (MRF). Эти основные коэффициенты транскрипции спиральной петли спирали действуют последовательно в миогенной дифференциации. Члены семьи MRF включают Myf5, MyoD (Myf3), myogenin и MRF4 (Myf6)

16.10. Грелин

Грелин — пептидный гормон, обладающий свойствами гонадолиберина и другими метаболическими и эндокриннымифункциями, синтезируемый клетками в желудочно-кишечном тракте.

Прогормон грелина продуцируется в основном P/D1-клетками слизистой оболочки фундального отдела желудка.

Уровень грелина перед приёмами пищи увеличивается, а после приёмов пищи уменьшается. Считается, что он взаимно дополняет гормон лептин, производимый в жировой ткани, который вызывает насыщение, когда присутствует в более высоких концентрациях. При некоторых бариатрических процедурах уровень грелина у больных уменьшается, вызывая насыщение прежде, чем это обычно происходило бы у здоровых людей.