1. Пуриновый обмен

Пуриновый обмен — совокупность процессов синтеза и распада пуриновых нуклеотидов. Пуриновые нуклеотиды состоят из остатка азотистого пуринового основания, углевода рибозы (дезоксирибозы), связанного бета-гликозидной связью с атомом азота пуринового основания, и одного или нескольких остатков фосфорной кислоты, присоединенных эфирной связью к атому углерода углеводного компонента.

Важнейшие азотистые основания

Производные пурина играют важную роль в химии природных соединений (пуриновые основания ДНК и РНК; кофермент NAD; алкалоиды, кофеин, теофиллин и теобромин; токсины, сакситоксин и родственные соединения; мочевая кислота) и, благодаря этому, в фармацевтике.

Мажорным пуриновым нуклеотидом является АТФ. В организме АТФ является одним из самых часто обновляемых веществ; так, у человека продолжительность жизни одной молекулы АТФ менее 1 мин. В течение суток одна молекула АТФ проходит в среднем 2000—3000 циклов ресинтеза (человеческий организм синтезирует около 40 кг АТФ в день, но содержит в каждый конкретный момент примерно 250 г), то есть запаса АТФ в организме практически не создаётся, и для нормальной жизнедеятельности необходимо постоянно синтезировать новые молекулы АТФ.

У человека и приматов мочевая кислота — конечный продукт обмена пуринов, образующийся в результате ферментативного окисления ксантина под действием ксантиноксидазы; у остальных млекопитающих мочевая кислота превращается в аллантоин. Небольшие количества мочевой кислоты содержатся в тканях (мозг, печень, кровь), а также в моче и поте млекопитающих и человека. При некоторых нарушениях обмена веществ происходит накопление мочевой кислоты и её кислых солей (уратов) в организме (камни в почках и мочевом пузыре, подагрические отложения, гиперурикемия). У птиц, ряда пресмыкающихся и большинства наземных насекомых мочевая кислота — конечный продукт не только пуринового, но и белкового обмена. Система биосинтеза мочевой кислоты (а не мочевины, как у большинства позвоночных) в качестве механизма связывания в организме более токсичного продукта азотистого обмена — аммиака — развилась у этих животных в связи с характерным для них ограниченным водным балансом (мочевая кислота выводится из организма с минимальным количеством воды или даже в твёрдом виде). Высохшие экскременты птиц (гуано) содержат до 25 % мочевой кислоты. Обнаружена она и в ряде растений.

1.1. Синтез пуринов de Novo

Основным путем образования пуриновых нуклеотидов является синтез из простых предшественников (de novo). В этом метаболическом пути свободное азотистое основание не образуется, а пуриновое кольцо формируется на остатке рибозо-5-фосфата при участии глицина, амидного азота Глн, а-NН2-группы Асп, СО2 и одноуглеродных производных: метенил- и формил-Н4-фолата. Синтез пуриновых оснований происходит во всех клетках организма, главным образом в печени. Исключение составляют эритроциты, полиморфноядерные лейкоциты, лимфоциты. 

Условно все реакции синтеза можно разделить на 4 этапа:

1. Синтез 5'-фосфорибозиламина

Первая реакция синтеза пуринов заключается в активации углерода в положении С₁ рибозо-5-фосфата, это достигается синтезом 5-фосфорибозил-1-дифосфата (ФРДФ). Рибозо-5-фосфат является тем якорем, на основе которого синтезируется сложный пуриновый цикл.

Вторая реакция – это перенос NH₂-группы глутамина на активированный атом С₁ рибозо-5-фосфата с образованием 5'-фосфорибозиламина. Указанная NH₂-группа фосфорибозиламина уже принадлежит будущему пуриновому кольцу и ее азот будет атомом номер 9.

Реакции синтеза 5'-фосфорибозиламина

2. Синтез инозинмонофосфата

5-фосфорибозиламин вовлекается в девять реакций, и в результате образуется первый пуриновый нуклеотид – инозинмонофосфорная кислота (ИМФ). В этих реакциях источниками атомов пуринового кольца являются глицин, аспартат, еще одна молекула глутамина, углекислый газ и производные тетрагидрофолиевой кислоты (ТГФК). В целом на синтез пуринового кольца затрачивается энергия 6 молекул АТФ.

Источники атомов пуринового кольца

В схеме представлена последовательность всех 11 химических реакций этого синтеза с указанием ферментных систем, коферментов, источников энергии и других известных к настоящему времени кофакторов.

3. Синтез аденозинмонофосфата и гуанозинмонофосфата

1. Гуанозинмонофосфат (ГМФ) образуется в двух реакциях – сначала он окисляется ИМФ-дегидрогеназой до ксантозилмонофосфата, источником кислорода является вода, акцептором водорода – НАД. После этого работает ГМФ-синтетаза, она использует универсальный клеточный донор NH₂-групп – глутамин, источником энергии для реакции служит АТФ.
2. Аденозинмонофосфат (АМФ) также образуется в двух реакциях, но в качестве донора NH₂-группы выступает аспарагиновая кислота. В первой, аденилосукцинат-синтетазной, реакции на присоединение аспартата используется энергия распада ГТФ, во второй реакции аденилосукцинат-лиаза производит удаление части аспарагиновой кислоты в виде фумарата.

4. Образование нуклеозидтрифосфатов АТФ и ГТФ.

Синтез ГТФ осуществляется в 2 стадии посредством переноса макроэргических фосфатных групп от АТФ. Синтез АТФ происходит несколько иначе. АДФ из АМФ образуется также за счет макроэргических связей АТФ. Для синтеза же АТФ из АДФ в митохондриях есть фермент АТФ-синтаза, образующий АТФ в реакциях окислительного фосфорилирования.

Образование дезоксирибонуклеотидов

Особенностью обмена пуринов является то, что они могут образовывать не только рибонуклеотиды, но и дезоксирибонуклеотиды.

Дезоксирибонуклеозидтрифосфаты необходимы клетке для синтеза ДНК. Их образование протекает в три реакции, первая и третья реакции просты и понятны. Главные события происходят во второй реакции.

Все три реакции синтеза дезоксирибонуклеотидов

1. Реакция дефосфорилирования

В самом начале процесса происходит потеря рибонуклеозидтрифосфатами одной фосфатной группы и образуются АДФ, ГДФ, ЦДФ, УДФ.

2. Реакция восстановления

Во второй реакции фермент рибонуклеозид-редуктаза восстанавливает АДФ, ГДФ, ЦДФ, УДФ до дезоксирибонуклеозиддифосфатов dАДФ, dГДФ, dЦДФ, dУДФ. Донором водорода для восстановления рибозы является белок тиоредоксин, его SH-группы окисляются кислородом рибозы и образуется вода. Последующее восстановление тиоредоксина в рабочее состояние обеспечивается за счет НАДФН.

Механизм реакции синтеза дезоксирибонуклеотида

3. Реакция фосфорилирования

После образования dАДФ, dГДФ, dЦДФ фосфорилируются, а dУДФ используется для синтеза тимидилового нуклеотида.

Тиоредоксины

Тиоредоксины — семейство маленьких белков, представленный во всех организмах от архей до человека. Они участвуют во многих важных биологических процессах, включая определение окислительно-восстановительного потенциала клетки и передачу сигнала. У человека тиоредоксин кодируется геном TXN. Мутации, приводящие к потери функциональности даже одного аллеля этого гена, приводят к смерти на стадии четырёхклеточного эмбриона. Тиоредоксин играет значительную роль в организме человека, хотя и не до конца ясно какую именно. Всё чаще и чаще его возможные функции связывают с действием лекарств и противодействием активным формам кислорода. У растений тиоредоксины регулируют целый спектр жизненно важных функций, начиная от фотосинтеза и роста и заканчивая цветением, развитием и прорастанием семян. А совсем недавно выяснилось, что они также участвует в межклеточном взаимодействии и обмене информацией между растительными клетками

Тиоредоксины представляют собой белки с массой около 12 кДа. Их отличительная особенность — наличие двух расположенных рядом остатков остатков цистеина, заключённых в мотив типа CXXC, где С — цистеин, а Х — любая, как правило гидрофобная, аминокислота. Ещё одна отличительной черта всех тиоредоксинов — специфическая третичная структура, которая называется тиоредоксиновой укладкой.

Главной частью белка является дисульфидная связь. При помощи этой неё он может восстанавливать дисульфидные связи других белков, разрушая в них дисульфидные мостики. Таким образом он регулирует активность некоторых ферментов. Кроме того, восстанавливая дисульфидные связи, тиоредоксин поставляет электроны, которые затем используются во многих биохимических процессах клетки. Например, вместе с глутатионом он поставляет электроны для рибонуклеотидредуктазы, то есть участвует в синтезе дезоксинуктлеотидов, и ФАФС-редуктазы. В этом плане, его функция сходна с таковой у глутатиона и частично с ней перекрывается. Так, тиоредоксин является сильным антиоксидантом: вместе с глутатионовой системой тиоредоксиновая система участвует в обезвреживание активных форм кислорода, передовая электроны различным пероксидазам. Исследования показали, что тиоредоксин взаимодействует с рибонуклеазой, хориогонадотропинами, факторами коагуляции, глюкокортикоидным рецептором и инсулином. Реакцию тиоредоксина с инсулином традиционно используют для определения активности тиоредоксина. Было показано, что тиоредоксин способен стимулировать связывание факторов транскрипции с ДНК. Эти факторы были определены как ядерный фактор NF-κB, который является важным фактором в клеточной реакции на окислительный стресс, апоптоз и процессы опухолеобразования.

Восстановление тиоредоксина осуществляет специальный флавопротеин тиоредоксин редуктаза, который использует для этого одну молекулу НАДФН. Глутаредоксины во многом сходны по функциям с тиоредоксинами, но вместо специфической редуктазы они восстанавливаются глутатионом.

	↔ 2 H+ + 2 e- +
Восстановленный тиоредоксин		Окисленный тиоредоксин

Способность тиоредоксинов противостоять окислительному стрессу была продемонстрирована в эксперименте с трансгенными мышами у которых была повышенная экспрессия тиоредоксина. Трансгенные мыши лучше сопротивлялись воспалительным реакциям и жили на 35 % дольше. Такие данные служат существенным аргументом в пользу свободнорадикальной теории старения. Тем не менее, результаты исследования нельзя считать достоверными, поскольку контрольная группа мышей жила значительно меньше обычного, что могло создать иллюзию увеличения продолжительности жизни у трансгенных мышей^[9].

У растений существует очень сложная система тиоредоксинов, состоящая из шести хорошо различимых типов (тиоредоксины f, m, x, y, h, и o). Они расположены в разных частях клетки и участвуют в массе различных процессов. Именно действие тиоредоксинов лежит в основе светозависимой активации ферментов. На свету, в результате совместного действия фотосистемы I и фотосистемы II образуется большое количество восстановительных эквивалентов — ферредоксинов. По достижении определённой концентрации ферредоксина, за счёт действия Фермент ферредоксин-тиоредоксинредуктазы происходит восстановление тиоредоксина, который в свою очередь активирует ферменты, восстанавливая дисульфидные связи. Таким путём активируется по крайней мере пять ключевых ферментов цикла Кальвина, а также белок-активаза Рубиско, альтернативная оксидаза митохондрий и терминальная оксидаза хлоропластов. Механизм активации через тиоредоксин позволяет регулировать активность ферментов не только в зависимости от соотношения НАДФН/НАДФ⁺, но и одновременно от интенсивности света. В 2010 году была открыта необычная способность тиоредоксинов перемещаться из клетки в клетку. Такая способность лежит в основе нового, ранее не известного для растений, способа межклеточной коммуникации

1.2. Переваривание нуклеиновых кислот и резервные источники пуриновых оснований

"Запасные" пути синтеза пуриновых нуклеотидов (реутилизация азотистых оснований и нуклеозидов)

Огромные затраты энергии для синтеза пуриновых нуклеотидов de novo не способны полностью обеспечить субстратами синтез нуклеиновых кислот в период гаструляции и раннего роста ребёнка. Потребность в большом количестве нуклеотидов привела к развитию "запасных" путей синтеза этих "дорогих" молекул. Наибольшее значение в этом процессе имеют ферменты, осуществляющие превращение пуринов в мононуклеотиды с использованием ФРДФ как донора остатка фосфорибозы.

Синтез АМФ и ГМФ из аденина и гуанина

ФРДФ-зависимое фосфорибозилирование пуринов катализируют 2 фермента.

• Аденинфосфорибозилтрансфераза (APRT), ответственная за образование АМФ (рис. 10-6).
• Гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансфераза (HGPRT), катализирующая образование ИМФ и ГМФ из гипоксантина и гуанина соответственно.

Однако в организме при любых ситуациях этот путь синтеза пуриновых нуклеотидов, получивший название "Salvage pathways", имеет вспомогательное значение.

Нуклеозидкиназы

Нуклеозиды, получающиеся при катаболизме нуклеиновых кислот из нуклеотидов под действием нуклеотидаз, могут повторно фосфорилироваться, образуя нуклеозид-5'-монофосфаты за счёт переноса γ-фосфатного остатка АТФ на соответствующий субстрат. У млекопитающих такой путь пополнения запасов пуриновых нуклеотидов в клетке не имеет существенного значения. Основным ферментом этой группы является аденозинкиназа, которая ускоряет реакцию:

Аденозин + АТФ → АМФ + АДФ.

Из всех способов реутилизации пуринов наиболее активна гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазная реакция, поскольку ИМФ, образующийся в этой реакции, вовлекается в синтез АМФ и ГМФ. Использование гипоксантина и гуанина по запасному пути становится жизненно важным событием в клетках, не способных к синтезу пуриновых нуклеотидов de novo. Значение аденинфосфорибозилтрансферазы в повторном использовании аденина менее существенно. По сравнению с аденозином количество аденина в клетках мало, а первый возвращается в фонд нуклеотидов с помощью аденозинкиназы.

Рис. Фосфорибозилирование аденина в АМФ.

Рис. Фосфорибозилирование гипоксантина и гуанина с образованием ИМФ и ГМФ

Синтез AMP из IMP и сохранение IMP через катаболизм AMP имеют чистый эффект дезаминирования аспартата на фумарат. Этот процесс был назван пуриновым нуклеотидным циклом (см. Диаграмму ниже). Этот цикл очень важен в мышечных клетках. Увеличение активности мышц создает потребность в увеличении цикла TCA, чтобы генерировать больше NADH для производства ATP. Однако у мускула не хватает большинства ферментов основных анаплевротических реакций. Мышцы пополняют промежуточные продукты цикла TCA в форме фумарата, продуцируемого пуриновым нуклеотидным циклом.

Пуриновый нуклеотидный цикл служит важной функцией при тренировке мышц. Генерация фумарата обеспечивает скелетную мышцу своим единственным источником анаплеротического субстрата для цикла TCA. Для продолжения работы цикла во время тренировки мышечный белок должен быть использован для доставки аминокислот для образования аспартата. Генерация аспартата происходит по стандартным реакциям трансаминации, которые взаимопревращают аминокислоты с α-кетоглутаратом с образованием глутамата и глутамата с оксалацетатом с образованием аспартата. Myoadenylate deaminase - это мускуло-специфическая изоформа АМФ-дезаминазы, а недостатки в myoadenylate deaminase приводят к усталости после тренировки, судорогам и миалгии.

1.3. Регуляция пуринового обмена

Следует отдельно подчеркнуть существование в клетках весьма тонкого механизма регуляции синтеза пуриновых нуклеотидов. Синтез их тормозится конечными продуктами по принципу обратной связи, т.е. ингибированием первой стадии переноса аминогруппы глутамина на ФРПФ. Фермент, катализирующий эту стадию, оказался аллостерическим регуляторным ферментом. Вторая особенность механизма регуляции заключается в том, что избыток ГМФ в клеткахоказывает аллостерическое торможение только на свой собственный синтез, не влияя на синтез АМФ, и, наоборот, накопление АМФ подавляет свой синтез, не ингибируя синтеза ГМФ.

2. Нарушения пуринового обмена

К наиболее важным нарушениям пуринового обмена относятся избыточное образование и накопление мочевой кислоты, например при подагре и синдроме Леша — Найхана. В основе последнего лежит наследственная недостаточность фермента гипоксантинфосфатидилтрансферазы, вследствие чего свободные пурины не используются повторно, а окисляются в мочевую кислоту. 

Клинические проблемы, связанные с метаболизмом нуклеотидов у людей, в основном являются результатом аномального катаболизма пуринов. Клинические последствия аномального метаболизма пуринов варьируются от умеренных до тяжелых и даже фатальных расстройств. Клинические проявления аномального катаболизма пуринов возникают из-за нерастворимости побочного продукта деградации, мочевой кислоты. Подагра является условием, которое возникает в результате осаждения урата в виде кристаллов мононатриевого урата (MSU) или дигидрата пирофосфата кальция (CPPD) в синовиальной жидкости суставов, что приводит к сильному воспалению и артриту. Воспалительный ответ связан с наличием кристаллов, вовлеченных в каспазу-1-активирующее воспаление, что приводит к получению интерлейкина-1β (IL-1β) и IL-18. Большинство форм подагры являются результатом избыточного производства пуринов и последующего катаболизма или частичного дефицита фермента спасения, HGPRT. Большинство форм подагры можно лечить, вводя антиметаболит: аллопуринол. Это соединение является структурным аналогом гипоксантина, который сильно ингибирует ксантиноксидазу. 
Два серьезных нарушения, оба достаточно хорошо описаны, связаны с недостатками в пуриновом обмене: синдром Леша-Нихана и тяжелое комбинированное иммунодефицитное заболевание (SCID). Синдром Леша-Нихана является результатом потери функционального гена HGPRT. Расстройство наследуется как связанная с полом черта с геном HGPRT на Х-хромосоме (Xq26-q27.2). Пациенты с этим дефектом проявляют не только тяжелые симптомы подагры, но также серьезную неисправность нервной системы. В наиболее серьезных случаях пациенты прибегают к саморазрушению. Смерть обычно возникает прежде, чем пациенты достигнут двадцатилетия. 
SCID относится к группе потенциально смертельных расстройств из-за комбинированной потери функции как T-, так и B-лимфоцитов. Существует, по меньшей мере, 13 известных и охарактеризованных генетических причин SCID. Наиболее распространенной (45%) причиной SCID является Х-связанное расстройство, вызванное потерей функции общей гамма-γ-цепи рецептора Т-клеток и других рецепторов интерлейкина (IL). Вторая наиболее распространенная (15%) форма SCID вызвана дефектами фермента аденозиндезаминазы, ADA. Это фермент, ответственный за превращение аденозина в инозин в катаболизме пуринов. Этот дефицит избирательно приводит к разрушению B и T лимфоцитов, клеток, которые создают иммунные ответы. В отсутствие ADA дезоксиаденозин фосфорилируется с образованием уровней dATP, которые в 50 раз выше, чем обычно. Уровни особенно высоки в лимфоцитах, которые имеют обильное количество спасительных ферментов, включая нуклеозид-киназы. Высокие концентрации dATP ингибируют рибонуклеотидредуктазу (см. Ниже), тем самым предотвращая образование других dNTP. Чистым эффектом является ингибирование синтеза ДНК. Поскольку лимфоциты должны быть способны резко размножаться в ответ на антигенный вызов, невозможность синтезировать ДНК серьезно ухудшает иммунные реакции и болезнь. Накопительный dATP также индуцирует разрывы ДНК-цепей в не делящихся лимфоцитах посредством прямой активации основной протеазы ( каспаза 9), участвующих в апоптозе (запрограммированная гибель клеток). Кроме того, активность S-аденозиломоцистеинагидролазы заметно ингибируется 2'-дезоксиаденозином, что приводит к накоплению S-аденозилгомоцистеина, что, в свою очередь, приводит к уменьшению синтеза S-аденозилметионина (AdoMet), критического субстрата в реакциях трансметилирования. ADID с дефицитом SCID обычно смертелен в младенчестве, если не приняты специальные защитные меры. Менее тяжелый иммунодефицит возникает при отсутствии активности пуриновой нуклеозидфосфорилазы (PNP), другого фермента, разрушающего пурин. 
Одна из многих заболеваний, связанных с сохранением гликогена, болезнь Гирке также приводит к чрезмерному производству мочевой кислоты. Это расстройство является следствием дефицита глюкозо-6-фосфатазной активности. Повышенная доступность глюкозо-6-фосфата увеличивает скорость потока через пентозо-фосфатный путь, что приводит к повышению уровня рибозо-5-фосфата и, следовательно, ФРДФ. Увеличение ФРДФ приводит к избыточному биосинтезу пуринов с последующим катаболизмом к мочевой кислоте.

Нарушения метаболизма пуринов 

^a   гипоксантин-гуаниновая фосфорибозилтрансфераза

^b   аденозиндезаминаза

^с   пуриновая нуклеотидная фосфорилаза

^d   аденозинфосфорибозилтрансфераза

Таким образом мочевая кислота является принципиальным звеном патогенеза в любой из перечисленных патологий, а подагра и другие заболевания, обусловленные гиперурикемией возникают только при определенном стечении обстоятельств. Поэтому нам представлялось важным в первую очередь рассмотреть этиопатогенез подагры.

3. Мочевая кислота

Мочевая кислота — бесцветные кристаллы, плохо растворимы в воде, этаноле, диэтиловом эфире, растворимы в растворах щелочей, горячей серной кислоте и глицерине.

Мочевая кислота была открыта Карлом Шееле (1776) в составе мочевых камней и названа им каменной кислотой — acide lithique, затем она была найдена им в моче. Название мочевой кислоты дано Фуркруа, её элементарный состав установлен Либихом.

Является двухосновной кислотой (pK₁ = 5,75, pK₂ = 10,3), образует кислые и средние соли — ураты.

В водных растворах мочевая кислота существует в двух формах: лактамной (7,9-дигидро-1H-пурин-2,6,8(3H)-трион) и лактимной (2,6,8-тригидроксипурин) с преобладанием лактамной:

 ${\displaystyle \rightleftharpoons }$ 

Легко алкилируется сначала по положению N-9, затем по N-3 и N-1, под действием POCl3 образует 2,6,8-трихлорпурин.

Азотной кислотой мочевая кислота окисляется до аллоксана, под действием перманганата калия в нейтральной и щелочной среде либо перекиси водорода из мочевой кислоты образуются сначала аллантоин, затем гидантоин и парабановая кислота.

 Из эндогенных нуклеотидов в организме человека образуется около 500 мг мочевой кислоты, из поступающих с пищей — примерно 200 мг. Большая часть мочевой кислоты, образовавшейся в тканях, выделяется с мочой (до 75%), остальная часть экскретируется с калом. Величина экскреции мочевой кислоты с мочой зависит от присутствия пуринов в пище: при обычной диете с мочой ежедневно выделяется до 0,7 г мочевой кислоты, при богатой пуринами диете — до 1 г.

3.1. Методы определения концентрации мочевой кислоты

Существующие методы определения концентрации мочевой кислоты можно разделить на несколько групп:

1. Колориметрические — все эти методы недостаточно специфичны и основаны на:

способности мочевой кислоты восстанавливать фосфорновольфрамовую и мышьяковомолибденовую кислоты, железосинеродистый калий;

прямом фотометрическом определении концентрации мочевой кислоты по реакции Фолина‑Дениса;

исследовании содержания по фенолгипохлоритной реакции.

2. Энзиматические — определение концентрации мочевой кислоты по расщеплению ее уриказой до аллантоина, СО₂ и Н₂О₂. Результаты реакции учитываются:

по количеству потребленного кислорода;

регистрацией величины снижения абсорбции мочевой кислоты при 293 нм

;

определением образовавшейся перекиси водорода. Последняя при участии каталазы окисляет метанол до формальдегида, определяемого дополнительной реакцией;

по флуоресценции образовавшихся продуктов после добавления флюорофора;

с помощью потенциометрического электрода с иммобилизованной уриказой;

образовавшаяся перекись водорода в присутствии каталазы вступает в реакцию с этанолом, образуется ацетальдегид, который восстанавливается НАДН, что сопровождается уменьшением светопоглощения при 340 нм.

Унифицированным методом является фосфорновольфрамовый метод.

Определение содержания мочевой кислоты в сыворотке крови фосфорновольфрамовым методом

Принцип

Мочевая кислота восстанавливает фосфорновольфрамовый реактив с образованием комплекса голубого цвета. Интенсивность окраски пропорциональна содержанию в пробе мочевой кислоты.

Нормальные величины

Влияющие факторы

Пища, богатая пуринами; диуретики, салицилаты, кортикостероиды, лекарственные вещества — производные пурина, фенола, гемолиз.

Клинико‑диагностическое значение

Определение концентрации мочевой кислоты имеет особое значение для диагностики начальных стадий поражения почек и подагры.

Сыворотка

В крови выделяют два типа повышения содержания мочевой кислоты (гиперурикемии): первичную и вторичную.

Первичная гиперурикемия отмечается в связи с подагрой, связанной с увеличением эндогенного синтеза мочевой кислоты в результате нарушения обмена нуклеопротеидов, снижением содержания в плазме уратсвязывающего белка и замедлением выведения уратов с мочой. Также выявляется при синдроме Леша‑Нихана, при котором метаболиты распада пуринов превращаются в мочевую кислоту, а не используются повторно для синтеза нуклеотидов.

Вторичная гиперурикемия сопровождает почечную недостаточность, выявляется при поликистозе почек, гематологических заболеваниях, при злокачественных заболеваниях (лейкоз, лимфома, миеломная болезнь и другие диссеминированные опухолях), при сердечно‑сосудистых заболеваниях (гипертония, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность), токсикозах беременности, синдроме Дауна, также встречается у больных эндокринными и обменными заболеваниями (диабет, гликогеноз I типа, гипо‑ и гиперпаратиреодизм, акромегалия, микседема), после применения лекарственных препаратов.

Гипоурикемия отмечается при лимфогранулематозе, миеломной болезни, гепатоцеребральной дистрофии (синдром Вильсона‑Коновалова), ксантинурии.

Моча

Увеличение содержания мочевой кислоты выявляется при подагре, лейкозах, вирусном гепатите, серповидноклеточной анемии, болезнь Вильсона‑Коновалова.

Снижение — при ксантурии, дефиците фолиевой кислоты, свинцовой интоксикации.

3.2. Интерференция

Исследование уровня мочевой кислоты в крови

К ложноповышенным показателям могут приводить: стресс, сильная физическая нагрузка и пищевой рацион, богатый пуринами, анаболические стероиды, никотиновая кислота, эпинефрин, тиазидные диуретики, бета-адреноблокаторы, фуросемид, этакриновая кислота, кофеин, витамин С, циклоспорин, цисплатин, небольшие дозы ацетилсалициловой кислоты, кальцитриол, аспаргиназа, клопидогрел, диклофенак, изониазид, этамбутол, ибупрофен, индометацин, пироксикам.

Колориметрический метод чувствителен к концентрации аскорбиновой кислоты в пробе. Энзиматический лишен этого недостатка.

Ложнопониженным показателям способствуют: низкопуриновая диета, кофе и чай, аллопуринол, глюкокортикоиды, имуран, азатиопринэстрогены, варфарин, большие дозы ацетилсалициловой кислоты, хлорпротиксен, леводопа, метилдопа, контрастные вещества, амлодипин, верапамил, винбластин, метотрексат, спиронолактон.

Концентрация мочевой кислоты колеблется в течение суток: утром она выше, чем ве- чером

Исследование уровня мочевой кислоты в моче

К ложнозаниженному результату могут приводить: употребление кофе, чая, аллопу ринол, глюкокортикоиды, имуран, контрастные вещества, винбластин, азатиоприн, метотрексат, спиронолактон, инсулин, небольшие дозы ацетилсалициловой кислоты, фуросемид, этамбутол, пиразинамид.

4. Подагра

Пода́гра (др.-греч. ποδάγρα, буквально — капкан для ног; от πούς, род. п. ποδός — нога и ἄγρα — ловля, охота) — метаболическое заболевание, которое характеризуется отложением в различных тканях организма кристаллов уратов в форме моноурата натрия  моногидрата или мочевой кислоты. В основе возникновения лежит накопление мочевой кислоты и уменьшение её выведения почками, что приводит к повышению концентрации последней в крови (гиперурикемия). Клинически подагра проявляется рецидивирующим острым артритом и образованием подагрических узлов — тофусов. Поражение почек также является одним из основных клинических проявлений подагры наряду с артритом. Чаще заболевание встречается у мужчин, однако в последнее время возрастает распространённость заболевания среди женщин, с возрастом распространённость подагры увеличивается. Для лечения используются препараты, воздействующие на патогенетический механизм заболевания, а также препараты для симптоматического лечения.

5. История

Подагра известна с глубокой древности. Первые документальные свидетельства заболевания известны из Древнего Египта и датируются 2600 годом до н. э. Они основываются на описании подагрического артрита большого пальца. Древнегреческий целитель и врач Гиппократ в V веке до н. э. описывал клинические симптомы подагрического артрита в своих «Афоризмах», где он отметил, что заболевание не встречается у евнухов и женщин до наступления менопаузы. Римский философ и врач Авл Корнелий Цельс описывал взаимосвязь развития подагры с употреблением алкоголя и связанными с ней нарушениями работы почек. В 150 году Гален указывал, что подагра обусловлена «распущенностью, несдержанностью и наследственностью».

В конце ХVII века английский врач-клиницист Томас Сиденгам, более 30 лет страдавший подагрой, классифицировал её как отдельную болезнь и весьма точно описал клиническую картину острого приступа подагрического артрита в работе «Трактат о подагре» (лат. «Tractatus de podagra et hydrope»). В нём он сравнивал болевой синдром при подагре с болями «от зажима конечности прессом» и описывал ощущения больного, сравнимые с тем, как «в палец впилась клыками огромная собака». В 1679 году голландский учёный Антони ван Левенгук впервые описал микроскопическое строение кристаллов мочевой кислотыц.

В 1848 году английский физиолог Альфред Баринг Гаррод (Alfred Baring Garrod, 1819—1906) при помощи нитки, опущенной в кровь пациента, страдающего подагрой, открыл и описал факт повышения содержания мочевой кислоты в крови при этом заболевании[8][9][10].

Первые научные работы французского врача Жана Мартена Шарко относятся к области подагры: «Повреждения хряща при подагре» (фр. Les alterations des cartilages dans la gouite, 1858), «Подагрические отложения (тофусы) в наружном ухе у подагриков» (Les concrétions tophacées de l’oreille externe chez les goutteux, 1860), «Изменения в почках при подагре» (Les altérations du rein chez les goutteux, 1864), «О подагре и свинцовых отравлениях» (Les rapports de la goutte et de l’intoxication saturnine, 1864).

В 1899 году было обнаружено наличие кристаллов уратов в суставной жидкости во время приступа подагрического артрита. В 1961 году MacCarty и Hollander выявили роль кристаллов уратов в возникновении и развитии подагрического воспаления[11].

Исторически сложилось так, что со Средних веков и до XX века подагрой страдали преимущественно богатые и знатные люди, в связи с чем она носила название «болезнь королей», «болезнь богачей» и «болезнь аристократов»цё. Считалось, что она была связана с избыточным весом, перееданием (особенно злоупотреблением мясной пищей) и чрезмерным употреблением алкогольных напитков. К примеру, в 1739 году француз Эжен Мушрон (фр. Eugene Moucheron) издал брошюру под названием «О благородной подагре и сопровождающих её добродетелях», в которой воспевал подагру и отмечал, что это болезнь королей, принцев, выдающихся полководцев, умных и одарённых людей, а также приводил примеры коронованных особ, политических деятелей, людей искусства, страдавших подагрой[13]. Новая вспышка интереса к подагре возникла в начале XX века, когда Хавелок Эллис (англ. Henry Havelock Ellis, 1859—1939) опубликовал в 1927 году книгу под названием «История английского гения». В ней автор касался темы подагры и приводил в пример 55 известных выдающихся англичан, болеющих ею[14]. В 1955 году вышла работа Эгона Орована «The origin of man», опубликованная в журнале «Nature», в которой он описывал повышенную частоту болеющих подагрой среди гениев и объяснял её тем, что мочевая кислота структурно является весьма сходной с метилированными пуринами: кофеином, теофиллином и теобромином, являющимися стимуляторами умственной активности, оказывающими стимулирующее воздействие на высшие мозговые функции, в частности, концентрацию внимания и способность к концентрации. Орован указал, что мочевая кислота у всех развитых млекопитающих, за исключением человекообразных обезьян и человека, расщепляется под действием вырабатываемого в печени фермента уриказы до аллантоина, у приматов же, из-за отсутствия уриказы, она сохраняется в крови

6. Эпидемиология

Гиперурикемия выявляется у 4—12 % населения, подагрой страдает 0,1 % населения России. В США и Европе подагрой болеют 2 % жителей, среди мужчин в возрасте 55—65 лет подагрой болеют 4—6 %.

Соотношение мужчин к женщинам составляет от 7:1 до 19:1. Пик заболеваемости приходится на 40-50 лет у мужчин, 60 лет и старше у женщин. До менопаузы женщины заболевают редко, вероятно за счёт воздействия эстрогенов на экскрецию мочевой кислоты.

Частота подагрического артрита в различных популяциях колеблется и составляет от 5 до 50 на 1000 мужчин и 1-9 на 1000 женщин, а число новых случаев в год — соответственно 1−3 на 1000 у мужчин и 0,2 на 1000 у женщин.

Острый приступ подагры у подростков и молодых людей наблюдают редко, обычно он опосредован первичным или вторичным дефектом синтеза мочевой кислоты

Подагра, которая характеризуется осаждением

моногидрат мононатрия урата (MSU) в синовиальной жидкости и других тканях, является наиболее распространенной формой воспалительного артрита с распространенностью 3,9% в США, 1 0,9% во Франции, 2 3 1,4-2,5% в Великобритании, 4- 6 1,4% в Германии, 5 и 3,2% (европейская родословная) -6,1% (родословная маори) в Новой Зеландии.

7. Этиология

Факторы развития заболевания

Существует целый ряд факторов риска, способствующих возникновению и развитию подагры у определённых лиц.

К факторам риска развития подагры относят артериальную гипертонию, гиперлипидемию, а также:

1. повышенное поступление в организм пуриновых оснований, например, при употреблении большого количества красного мяса (особенно субпродуктов), некоторых сортов рыбы, кофе, какао, чая, шоколада, гороха, чечевицы, алкоголя (особенно пива, содержащего много гуанозина и ксантина— предшественников мочевой кислоты);
   
2. увеличение количества пуриновых нуклеотидов при общем катаболизме (например, при противоопухолевой терапии; массивном апоптозе у людей с аутоиммунными болезнями);
   
3. торможение выведения мочевой кислоты с мочой (например, при почечной недостаточности);
   
4. повышенный синтез мочевой кислоты при одновременном снижении выведения её из организма (например, при злоупотреблении алкоголем, шоковых состояниях, гликогенозе с недостаточностью глюкозо-6-фосфатазы);
   
5. наследственная предрасположенность (характер наследования всё ещё окончательно не выяснен).
   

8. ЭТИОПАТОГЕНЕЗ. ФАКТОРЫ РИСКА

В основе развития подагры лежит уратный  дисметаболизм, приводящий  к  увеличению уровня мочевой кислоты в сыворотке крови - гиперурикемии  и отложению солей МК (уратов) в органах и тканях. 

Обязательным и наиболее важным фактором риска подагры является гиперурикемия. Концентрация мочевой кислоты в сыворотке зависит от пола и возраста, а у взрослых — от роста, веса, АД, функции почек и употребления спиртных напитков. У большинства детей она составляет 180 – 240 мкмоль/л (3 – 4 мг%). Верхняя граница нормальной концентрации мочевой кислоты в сыворотке у женщин детородного возраста и у взрослых мужчин составляет соответственно 360 и 416 мкмоль/л (6 и 7 мг%). В постменопаузе концентрация мочевой кислоты в сыворотке у женщин увеличивается и приближается к концентрации, характерной для мужчин.

Рисунок 2. Контрольные точки при прогрессировании от гиперурикемии к клиническим проявлениям подагры. Факторы, контролирующие осаждение кристаллов МГУ, не совсем понятны. Острая вспышка возникает из-за образования зрелого интерлейкина 1β после активации воспаления NLRP3, которое возникает после приема кристаллов моноцитами, которые у человека требуют второго сигнала через TLR. Разрешение вспышки включает NETs, ​​которые связывают кристаллы MSU (изображены желтым цветом). СЕТИ, вероятно, способствуют образованию тоф. Изображения, модифицированные Dalbeth et al., 9 и Czegley et al. 10 MSU = мононатриевый урат. LDL = липопротеин низкой плотности. ASC = ассоциированный с апоптозом speck-подобный белок, содержащий домен рекрутинга каспазы. MAPK = митоген-активированная протеинкиназа. NET = внеклеточная ловушка нейтрофила. TLR = толлиподобный рецептор.

Большая часть случаев ГУ,  наблюдающейся в общей врачебной практике, это первичная гиперурикемия, обусловленная генетическими дефектами и проявляющаяся клинически под действием  экзогенных факторов, связанных с образом жизни (высокая калорийность пищи в сочетании с низкой физической активностью, чрезмерное употребление продуктов, содержащих пуриновые основания, злоупотребление алкоголем, ожирение, бесконтрольный прием лекарственных средств- диуретиков и т.д.)                                        Вторичная гиперурикемия развивается на фоне приобретенных заболеваний (гематологические, эндокринные болезни, опухоли, «свинцовая», алкогольная интоксикации и т.п.). 

Гиперурикемия может возникать вследствие повышенной продукции (10%) и/или снижения почечной экскреции МК (90%).

Факторы риска

Подагра обладает высокой степенью коморбидности.  По данным  разных авторов у каждого больного подагрой в среднем  диагностируется до 5 различных сопутствующих заболеваний, прежде всего касающихся метаболических нарушений (артериальная гипертензия, сахарный диабет, абдоминально-висцеральное ожирение, дислипидемия). У пациентов подагрой и метаболическим синдромом формируется повышенная «жесткость» артерий, что способствует развитию и прогрессированию атеросклероза (тяжелые формы стенокардии, инфаркты, нарушения ритма).

Прогноз больных подагрой с метаболическим синдромом (инсулинорезистентностью) менее благоприятен: высокий риск развития сердечно–сосудистых катастроф, а также  ухудшение течения  собственно подагры (высокая степень гиперурикемии и склонность к хронизации суставного синдрома).

Одной гиперурикемии недостаточно для развития подагры. Так лишь около 10% людей гиперурикемией страдают подагрой.

Для развития подагры помимо ГУ важны факторы и процессы, ведущие к образованию и   отложению уратных кристаллов в тканях с последующим развитием  воспаления. К таким факторам относят недостаточную васкуляризацию тканей (сухожилия, хрящи, связки), высокую концентрацию уратов, локальную температуру (переохлаждение периферических суставов способствует образованию микротофусов), рН (при кислых значениях рН ураты кристаллизируются,  в щелочной среде растворимость МК повышается).

     Таким образом, в развитии подагры можно выделить 3 основные стадии: 

• гиперурикемию и накопление уратов в организме; 

• отложение уратов в тканях; 

• воспаление в ответ на микрокристаллические депозиты

Рис. Механизм гиперурикемии

Слева перепроизводство урата через путь деградации пуринов является незначительным фактором концентрации сывороточного урата. Элиминация урата является доминирующей причиной гиперурикемии у людей с подагрой. В центре основные компоненты почечной проксимальной трубочки урата транспортной части группируются в соответствии с их ролью в качестве реципиентов-переносчиков урата из отфильтрованной мочи или в качестве секреторных транспортеров. Справа, в кишечнике, варианты в ABCG2 со сниженным функциональным блоком экскреции и вносят вклад в недоэкспрессию.

9. Осложнения гиперурикемии

Важное место в клинике подагры занимает поражение почек. И гиперурикемия, и подагра связаны с развитием уратного нефролитиаза. Поражение почек при подагре условно разделяют на обусловленные собственно гиперурикемией и кристалло­образованием и являющиеся атрибутом сопутствующих болезней (рис. 12).

Классическими факторами риска уратного нефролитиаза считаются гиперурикозурия, низкий диурез и низкий рН мочи. Рассмотрим особенности указанных факторов риска при подагре.

Гиперурикозурия — специфичный признак при подагре, отмечаемый в ряде случаев: у больных молодого возраста, при неконтролируемом сахарном диабете ІІ типа (высокая гипергликемия), синд­роме Леша — Нихена, а также может быть вызвана медикаментозно при лечении урикозоуриками (бензбромароном). Среди других причин гипер­урикозурии чаще всего отмечаются миелопролиферативные болезни и химиотерапия, приводящая в ряде случаев к острому уратному кризу при отсутствии надлежащей профилактики. Почками экскретируется до 70% МК, кишечником — 15–20%, кожа, волосы и ногти берут на себя остаточный объем. При этом МК полностью фильтруется клубочками, но при этом 99% реабсорбируется в проксимальных канальцах. Громадный объем реабсорбции МК генетически детерминирован. Таким образом, один из классических факторов уратного нефролитиаза — гиперурикозурия — не подходит для объяснения нефролитиаза при подагре. При гипоурикемической гиперурикозурии (дефект транспортера URAT1) — подагры не бывает, поскольку для подагры нужна гиперурикемия, то есть супернасыщение крови, а не мочи.

Низкий диурез не является ведущим симптомом при подагре, поскольку подагра не сопровождается диареей (за исключением нежелательных явлений в результате применения колхицина в высоких дозах), а также другими видами потери жидкости.

В моче МК присутствует в двух формах: растворимой в виде урата (ионизированная форма, не связанная с транспортными белками) и нерастворимой в виде собственно МК. Их различает всего лишь один ион водорода, который приобретает способность соединяться с растворимым уратом при рН<5,5. Показано, что у больных подагрой количество ионов водорода повышено, что дает предпосылку к активному соединению с уратом. Большое количество ионов водорода связывают с дефектом экскреции аммония (NH₄) (уринарного буфера), что, в свою очередь, может происходить в результате дефекта синтеза глютаминазы и/или глютаматдегидрогеназы, которые метаболизируют глютамин в аммоний и α-кетоглютарат.

Среди других факторов риска также обсуждаются генетические детерминанты нефролитиаза: ZNF365 на хромосоме 10q21-q22 и опять же ген SLC2A9, кодирующий URAT1.

Кроме того, ряд симптомокомплексов и болезней (табл. 1) связывают с развитием нефролитиаза. Отметим, что при подагре частота указанных сопутствующих болезней стабильно высокая во всех популяциях. Например, ожирение считается независимым фактором развития нефролитиаза и масса тела обратно коррелирует с рН. При инсулинорезистентности (помимо наличия ожирения) продемонстрировано снижение аммониогенеза и экскреции аммония.

Гиперурикемия является междисциплинарной патологией и одним из компонентов метаболического синдрома. Основное место в структуре метаболического синдрома занимают абдоминальное ожирение, инсулинорезистентность, дислипидемия и АГ.

Инсулинорезистентность приводит к уменьшению экскреции почками МК (что связано с повышением канальцевой реабсорбции натрия, индуцированной инсулином) и впоследствии — к гиперурикемии, которая, в свою очередь, приводит к повышению уровня гликозилированного гемоглобина (НbА1с) — предиктора развития сахарного диабета ІІ типа (Братусь В.В. и соавт., 2009).

Мнение о том, что гиперурикемия может свидетельствовать об инсулинорезистентности, подтверждено в 8-летнем исследовании, доказавшем связь между уровнем МК и инсулинорезистентностью (Kekäläinen P. et al., 2000).

Кроме того, в последние годы в ряде крупных клинических исследований доказано важное место гиперурикемии и в патогенезе артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности (Бильченко А.В., 2009).

Уровень МК коррелирует с экскрецией альбуминов с мочой, что является предвестником развития нефросклероза, а нарушение почечной гемодинамики предшествует нарушению метаболизма МК у пациентов с нефропатией. Таким образом, гипер­урикемия у пациентов с АГ наиболее вероятно отражает нарушение почечной гемодинамики, вызывает микроальбуминурию и дисфункцию эндотелия (Братусь В.В. и соавт., 2009).

К числу провоспалительных и проатерогенных эффектов МК относятся стимуляция пролиферации гладкомышечных клеток эндотелия, активация макрофагов с высвобождением хемокинов и провоспалительных медиаторов (IL-1, -6, -8; ФНО-α, фосфолипазы А₂, эйкозаноидов, кининов и т.д.). Также установлено, что аллопуринол способен не только тормозить действие ксантиноксидазы, но и улучшать эндотелийзависимую сосудистую релаксацию, замедлять процесс гипертрофии левого желудочка.

Таким образом, нормальный уровень МК — важный фактор гомеостаза.

У больных АГ повышение уровня МК является независимым предиктором повышения частоты кардио­васкулярных событий, фатальных кардиоваскулярных событий и общей смертности (Lottmann K. et al., 2012). Применение тиазидных и тиазидоподобных диуретиков у 50% больных АГ вызывает повышение уровня МК (Насонова В.А., Барскова В.Г., 2004) (рис. 13).

Аналогичные свидетельства получены и в отношении каротидных артерий (Pacifico L. et al., 2009; Takayama S. et al., 2012).

Гиперурикемия обусловливает развитие:

• Гипертензии (повышение риска в 2–3 раза за 5–7 лет)
• Повреждения почек (повышение риска в 5 раз за 2 года при уровне МК в плазме крови >330 мкмоль/л)
• Прогрессирования IgA-нефропатии

Таким образом, при лечении пациентов терапевтической целью становится снижение МК <360 мкмоль/л. Ибо чем ниже уровень МК, тем быстрее уменьшаются тофусы. Наблюдается более быстрое растворение кристаллов МК при низком уровне МК. И вследствие этого можно говорить о том, что подагра — один из немногих артритов, который можно вылечить.

В то же время следует отметить, что чрезмерное снижение уровня МК или низкий ее уровень является риском развития дегенеративно-дистрофических процессов центральной нервной системы, таких как болезнь Паркинсона или болезнь Альцгеймера (Spitsin S., Koprowski H., 2010; Zhang H.N. et al., 2012).

10. КЛАССИФИКАЦИЯ. ФОРМУЛИРОВКА ДИАГНОЗА

По  этиопатогенетическому признаку

• ·         Первичная  подагра
  
• ·         Вторичная подагра, вызванная другим заболеванием или медикаментами
  

По клиническому течению (стадии)

• ·         Острый подагрический  артрит
  
• ·         Межприступная  подагра и рецидивирующий подагрический артрит
  
• ·         Хроническая  тофусная  подагра
  

По течению

• ·         Лёгкое
  
• ·         Среднетяжёлое
  
• ·         Тяжёлое течение
  

По рентгенологической стадии поражения суставов

1. Крупные кисты (тофусы) в субхондральной кости и в более глубоких слоях, иногда уплотнения мягких тканей

2. Крупные кисты вблизи сустава и мелкие эрозии суставных поверхностей, постоянное уплотнение околосуставных мягких тканей, иногда с кальцификатами

3. Обширные эрозии не менее чем на 1/3 суставной поверхности, остеолиз эпифиза, значительное уплотнение мягких тканей с кальциевыми депозитами

По  степени функциональной недостаточности (ФН)

0 – сохранена 

I - сохранена профессиональная деятельность 

II - утрачена профессиональная деятельность

III - утрачена способность к самообслуживанию

Острый подагрический  артрит  Классификационные  диагностические критерии S.L. Wallace и соавт.(1977), одобренные ВОЗ 2000 г.

I.  Наличие характерных кристаллов моноурата натрия в суставной жидкости.
II. Наличие тофусов, содержащих кристаллические ураты, подтвержденные химически или поляризационной микроскопией.
III. Наличие 6 из 12 клинических, лабораторных и рентгенологических признаков:
1.    максимальное воспаление сустава уже в первые сутки;
2.    более чем 1 острая атака артрита в анамнезе;
3.    моноартикулярный характер артрита;
4.    гиперемия кожи над пораженным суставом;
5.    воспаление и боль, локализованные в I плюснефаланговом суставе;
6.    асимметричное воспаление плюснефалангового сустава;
7.    одностороннее поражение  суставов свода стопы;
8.    узелковые образования, подозрительные на тофусы;
9.    гиперурикемия;
10.  асимметричное воспаление суставов;
11.  обнаружение на рентгенограммах субкортикальных кист без эрозий;
12.  отсутствие микроорганизмов в культуре суставной жидкости.

Межприступная  подагра и рецидивирующий подагрический артрит. При отсутствии лечения межприступные периоды сокращаются, приступы артрита становятся более частыми, интенсивными и продолжительными, вовлекаются «новые» суставы. 

Хроническая тофусная подагра Стойкий хронический артрит (часто полиартит).

Тофусы. Внесуставные проявления подагры. Основными органами- мишенями являются почки;  реже поражаются  желудочно-кишечный тракт, нервная система, сердце (клапанный аппарат), легкие, печень, глаза. Ниболее часто встречаются уратный нефролитиаз и хронический интерстициальный нефрит, прогрессирующее течение которых приводит к развитию хронической почечной недостаточности. Помимо хронических форм уратного поражения почек возможна острая мочекислая блокада, провоцируемая дегидратацией, с кристаллизацией мочевой кислоты в канальцах и развитием острой почечной недостаточности. 

Поражение почек может происходить за много лет до суставного синдрома!

■ При лёгком течении болезни, когда приступы артрита возникают 1-2 раза в год, характерны моноартритические  поражения, лишь единичные тофусы, рентгенологические изменения в суставах минимальны.

■ При средней тяжести течения частота приступов артрита достигает 3-4 в год, чаще наблюдается олигоартрит, тофусы, отчётливы рентгенологические изменения суставов, выраженная нефропатия.

■ При тяжёлом течении процесс быстро охватывает несколько суставов (полиартрит), частота приступов превышает 4 в год, характерны множественные тофусы, выражены внесуставные поражения.

ФОРМУЛИРОВКА ДИАГНОЗА

Нозология      Подагра

Стадия заболевания  Острый подагрический артрит

Межприступная подагра, рецидивирующий артрит

Хроническая тофусная подагра. Хронический артрит

Характеристика суставного синдрома         Моноартрит, полиартрит с указанием пораженных суставов

Рентгенологическая стадия поражения суставов

Степень функциональной недостаточности

Тофусы          При наличии с указанием локализации

Внесуставные проявления   Нефролитиаз

Хронический интерстициальный нефрит с указанием функциональной способности почек

Сопутствующие заболевания           ИБС, АГ, сахарный диабет, ожирение…

Примеры формулировки диагноза

Острый подагрический артрит 1-го плюснефалангового сустава слева, 0 рентгенологическая стадия, ФН III ст., нефролитиаз.

Хронический подагрический  полиартрит, стадия обострения с преимущественным поражением суставов стопы, коленных суставов, с наличием периферических тофусов в области ушных раковин, II рентгенологическая стадия, ФН II ст., хронический интерстициальный нефрит с нарушением функции почек (ХБП III ст).

11. ПРИНЦИПЫ ДИАГНОСТИКИ ПОДАГРЫ

По мнению экспертов Европейской антиревматической лиги «золотым стандартом» диагностики подагры является выявление кристаллов моноурата натрия в синовиальной жидкости или в содержимом тофуса, что отражает пато­генетическую суть болезни.

Сегодня утверждается, что только метод поляризационной ми­кроскопии обеспечивает абсолютную достоверность диагноза подагры. В связи с чем рутинное выявление кристаллов МУН рекомен­дуется в любой синовиальной жидкости, полученной из воспаленного сустава у больных без точного диагноза. Поляризационная микроскопия должна быть одним из обязательных диагностических инструментов ревма­толога особенно в случаях ранней подагры при отсутствии тофусов и признаков поражения внутренних органов.

Основная роль в ранней диагностике подагры принадлежит врачам первого контакта – врачам общей практики, и участковым терапевтам.

В своей ежедневной деятельности ВОП должен опираться на проявления подагры, максимально приближающиеся по практической значимости к абсолютно достоверному признаку заболевания (кристаллообразованию).

Раннюю диагностику этой хронической болезни может значительно улучшить знание врачами амбулаторного звена клини­ческих и лабораторных признаков подагры. Позднее распознавание болезни ведет к образованию депозитов кристаллов моноурата натрия в органах и тканях.

●Тщательный анализ данных анамнеза.

Наследственный анамнез. Генеалогическое дерево. Выявление у родственников суставной подагры, уратной нефропатии, метаболического синдрома, артериальной гипертонии, заболеваний сердечно-сосудистой системы, сахарного диабета, ожирения, бронхиальной астмы, мигрени.

Перенесенные и сопутствующие заболевания:метаболический синдром, артериальная гипертония, ожирение, сахарный диабет, гиперлипидемия, хроническая почечная недостаточность, гематологические, эндокринные заболевания  (см. таблицу 2).

Особенности образа жизни пациента.

▪ Употребление алкоголя.

▪ Характер питания и питьевого режима, семейные и религиозные традиции (переедание, посты, употребление продуктов, богатых пуринами, мясоедство, голодание, малое потребление жидкости).

▪ Воздействие экзогенных факторов (свинец).

▪ Лекарственный анамнез: тиазидные и петлевые диуретики, ацетилсалициловая кислота в малых дозах,  противоопухолевая терапия…(см. таблицу  2).

● При стандартном клиническом обследовании определение ИМТ, ОТ/ОБ. Есть данные о четкой корреляции между степенью гиперурикемии и ИМТ.

● Определение в группах риска уровня МК сыворотки крови.

При выявлении повышенного содержания мочевой кислоты в крови (>360 ммоль/л или 6 мг/дл) при отсутствии клинических признаков отложения кристаллов (т.е. без артрита, тофусов, нефропатии или уратных камней) диагностируется бессимптомная гиперурикемия.

Указанные признаки являются высокочувствительными, но не строго специфичными и могут наблюдаться и при других артритах.

По мере развития заболевания приступы артрита становятся чаще, интенсивность и продолжительность суставных атак возрастает, вовлекаются новые суставы. При хроническом течении   поражение суставов приобретает полиартикулярный  характер.

Во всех случаях воспалительного поражения суставов, требующего дифференциального диагноза (особенно в дебюте заболевания), показана консультация ревматолога.

Дополнительное обследование, включая поляризационную микроскопию, позволит осуществить раннюю диагностику подагры и обеспечит своевременную адекватную терапию.

●Гиперурикемия часто ассоциируется с ожирени­ем, артериальной гипертензией, поражением почек, алкоголизмом и др., в некоторых популяциях ее уро­вень достигает 40%.

●В настоящее время гиперурикемию рассматривают как проявление метаболического синдрома, фактор риска развития и прогрессирования болезней почек, маркер сердечно-сосудистых событий. 

●Сегодня предлагается считать гиперури­кемией уровень мочевой кислоты >360 мкмоль/л (6 мг/дл).

●К ошибкам в диагностике подагры ведет незнание того факта, что во время острого приступа уровень мочевой кислоты у многих больных (39-42%) снижается до нормальных цифр. В этой связи целесообразно трехкратное исследование урикемии в межприступный период.

У пациентов с суставным синдромом необходим тщательный осмотр с целью выявления или исключения наличия тофусов

Обычно между первым приступом подагры и появлением тофусов проходит несколько лет. Следует помнить, что иногда тофусы образуются до развития артрита.

Раннее появление тофусов наблюдается:

при некоторых формах ювенильной подагры,

у женщин пожилого возраста, принимающих диуретики,

при миелопролиферативных заболева­ниях.

при некоторых заболеваниях почек, при­водящих к ярко выраженной гиперури­кемии

Тофусы могут обнаруживаться в любых участках тела. Более типичная локализация тофусов: ушные раковины, подкожно в области пораженных суставов, в области узелков Гебердена, локтей, седалищных бугров. Возможно изъязвление кожи над тофусами с самопроизвольным отторжением их содержимого.

 Рентгенологическое исследование суставов

 Формирование внутрикостных тофусов (симптом «пробойника») часто происходит одновременно с появлением подкожных тофусов, в связи с чем рентгенологическое исследова­ние используется для определения скорее тяжести тофусного поражения. В действительности при остром подагри­ческом артрите рентгенологические изменения не всегда информативны для постановки диагноза по­дагры. Тем не менее, в ряде ситуаций выполнение рентгенограмм вполне оправдано для проведения дифференциального диагноза с травмами и т.д.

Активное выявление внесуставных проявлений, прежде всего, признаков поражения почек

Из подагрических висцеропатий наиболее часто встречается поражение почек.. При нарушении пуринового обмена почки являются органами – мишенями. Прогностически поражение почек при подагре очень небла­гоприятно, поэтому большое значение имеет своевременная диагностика подагрической нефропатии. Для ВОП важно знание клинических вариантов уратной нефропатии и их клинико-лабораторных признаков.

Проявления нефропатии могут появиться на любой стадии подагры.

В ряде случаев уратная нефропатия может предшествовать развитию суставного синдрома.

Поражения почек при подагре условно разделяют на обусловленные собственно гиперурикемией и кристалло­образованием и являющиеся атрибутом сопутствующих болезней (диабетическая, анальгетическая, алкогольная нефропатия, поражение почек при артериальная гипертензии, ожирении, хроническая  ишемическая болезнь почек).

Поражение почек при подагре

Активное выявление признаков поражения почек должно проводиться как при гиперурикемии без артрита (нефропатия предшествует артриту), так и при диагностированной «суставной» подагре (нефропатия развивается на фоне артрита).

План обследования для выявления признаков поражения почек

Выявление причин гиперурикемии (см. ФАКТОРЫ РИСКА)

Выявление факторов риска уратного нефролитиаза: 

▪Гиперурикозурия (почечная экскреция МК за сутки)

▪низкий диурез (соотношение выпитой за сутки жидкости и выделенного объема мочи),

▪низкий рН мочи

·         Соотношение дневного и ночного диуреза

·         ИМТ, ОТ/ОБ, контроль АД

·         Определение величин урикемии

·         Клинический анализ мочи (относительная плотность и рН мочи, наличие белка, сахара, солей, мочевой осадок)

·         Проба мочи по Зимницкому (оценка концентрационной способности мочи)

·         Биохимическое исследование крови с обязательным определением уровня креатинина для расчета СКФ, уровня липидов, гликемии

·         УЗИ почек и мочевых путей

 Острая мочекислая нефропатия

Острое начало

Провоцирующие факторы (алкоголь, прием большого количества мясной пищи, дегидратация- передозировка диуретиков, посещение сауны, интенсивная физическая нагрузка с обильным потоотделением, массивный распад опухоли на фоне лучевой и химиотерапии)

Преходящие эпизоды олигурии (анурии)

Бурый цвет мочи (высокая концентрация уратов)

Развитие острой почечной недостаточности

Острая левожелудочковая недостаточность (отек легких)

 Уратный нефролитиаз

Повышение риска камнеобразования  при  кислом значении рН мочи

Гипеурикозурия

Длительное (годами) бессимптомное существование, часто предшествующее подагрическому артриту

Эпизоды почечных колик

Частое осложнение пиелонефритом

Частое сочетание с ожирением и артериальной гипертонией

Медленно прогрессирующая хроническая почечная недостаточность

Хронический уратный тубулоинтерстициальный  нефрит

Снижение относительной плотности мочи

Никтурия

«Следовая» протеинурия

Микрогематурия

Артериальная гипертония

Медленно прогрессирующая хроническая почечная недостаточность (снижение СКФ, гиперкреатининемия…)

12. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ

Дифференциальный диагноз подагры следует проводить с септическим артритом, пирофосфатной артропатией, реактивным артритом, ревматоидным артритом, обострением остеоартроза (часто сочетаются), псориатическим артритом.

Подагра и сепсис могут сосуществовать.  По опыту Института ревматологии РАМН септические осложнения преимущественно развивают¬ся у нелеченных пожилых больных. Гораздо чаще септи¬ческого артрита развиваются нагноения мягких тканей в области вскрывшихся подкожных тофусов. При малейшем подозрении на септический артрит показана консультация ревматолога, исследование  синовиальной жидкости (окраска по Грамму, посев). Лечение таких больных проводят толь¬ко в отделениях гнойной хирургии.

13. Общие принципы терапии подагры

Цели лечения

♦  Быстрое и безопасное купирование острого подагрического артрита.

♦  Предупреждение рецидивов.

♦Предотвращение перехода болезни в хроническую стадию, сопровождающуюся образованием тофусов, пораже­нием почек и деструкцией суставов.

♦ Лечение сопутствующих заболеваний.

Лечение подагры должно быть максимально персонализированным

Это диктуется различиями течения болезни в разных возрастных группах, стадийностью процесса и высокой коморбидностью подагры. Поэтому представляемые рекомендации носят общий характер

Общие принципы терапии подагры опираются на рекомендации европейской антиревматической лиги и национальные клинические рекомендации ассоциации ревматологов России применительно к условиям общей врачебной практики. 

*( ) – доверительный интервал

Лечение подагры должно сочетать немедикаментозную и медикаментозную терапию  

Немедикаментозная терапия (коррекция ФАКТОРОВ РИСКА) должна проводиться постоянно на всех стадиях подагры

13.1. Немедикаментозная терапия - коррекция факторов риска

*( ) – доверительный интервал

♦ Семейный врач/ВОП, постоянно курирующий пациента, может и должен активно выявлять и информировать пациента об обнаруженных у него факторах риска подагры.

♦ Пациент должен знать о последствиях неконтролируемой гиперурикемии, о необходимости своевременного устранения других модифицируемых факторов, ведущих к развитию и прогрессированию нарушения пуринового обмена.

♦ Обучение больного правильному образу жизни

▪  Отказ от  алкоголя  и курения 

▪  Снижение массы тела при ожирении

▪  Прием лекарственных средств строго по показаниям (исключение препаратов, ведущих к гиперурикемии – тиазидные, петлевые диуретики…)

*( ) – доверительный интервал

 Диета должна быть малокалорийная и низкоуглеводная с включением полиненасыщенных жирных кислот, что приводит к уменьшению уровня мочевой кислоты. Пищевой рацион должен исключать потребление продуктов, насыщенных пуринами: субпродукты (сердце, почки, печень, мозги и т.д.), жирные сорта рыбы, консервированные и копченые мясные и рыбные продукты, острые и соленые сыры, красное мясо и продукты из него (мясоедство), супы на мясном, курином, рыбном, грибном бульоне; бобовые (чечевица, горошек, бобы, фасоль, соя).

▪ Пациент подагрой должен знать о вреде голодания: возможность резкого повышения сывороточного уровня мочевой кислоты и в ряде случаев провоцирование острых атак подагры.

▪ Необходим достаточный водный режим (при отсутствии противопоказаний до    2 – 3 л/сутки): малый объем потребляемой жидкости способствует повышению концентрации мочевой кислоты в жидких средах организма.

▪   Избегать ситуаций, ведущих к дегидратации (сауна…)

При каждом контакте с пациентом врач должен контролировать и отражать в амбулаторной карте динамику выраженности факторов риска: масса тела, ИМТ, объем талии и бедер, прием алкоголя, количество сигарет, характер питания, объем суточного потребления жидкости и соотношение с диурезом, уровень гликемии, липидемии, мочевой кислоты в сыворотке и при необходимости (поражение почек) урикозурии, артериальное давление, строгий перечень принимаемых лекарственных средств.

13.2. Мишени действия противоподагрических препаратов

13.3. Классификация противоподагрических средств

1) Средства, подавляющие синтез уратов, ингибиторы ксантиноксидазы: аллопуринол.

13.4. Колхицин

Колхици́н — алкалоид трополонового ряда, основной представитель семейства колхициновых алкалоидов(гомоморфинанов).

История

Бенджамин Франклин врачом не был, в принцепе так же как и президентом США, но в мемуарах он писал, что применение "l’Eau Medicinale d'Husson" облегчает страдания от подагры. Судя по фармакопейной прописи действующим началом этой "воды" мог являться только колхицин растительного происхождения..

Benjamin Franklin (1706 - 1790)

Производство колхицина из растений

Колхицин выделяется из растений родов Colchicum, Merendera и Gloriosa семейства Мелантиевые (Melanthiaceae).

Наиболее известный источник колхицина — безвременник осенний (Colchicum autumnale L.).

Биосинтез колхицина

Биосинтез колхицина в растениях идёт, подобно морфинановым алкалоидам, из фенилаланина и тирозина через гомоморфинандиеноны.

Применение колхицина для получения полиплоидных форм растений

Популярный мутаген. Является сильным антимитотиком, связывающимся с белком тубулином, образующим микротрубочки, и, вследствие этого, блокирующим деление клеток на стадии метафазы. Применяется (наравне с колхамином — деацетилированным производным колхицина) для получения полиплоидных форм растений и кариотипирования.

После обработки колхицином образуются преимущественно миксоплоидные растения. Реже возникают переклинальные и секториальные химеры. Однако в процессе онтогенеза миксоплоидных растений мозаика химерности меняется, и в результате чаще всего обнаруживаются периклинальные химеры. В дальнейшем может происходить «расхимеривание».

C 1970-х годов используется в селекции фаленопсисов и других орхидных.

Медицинское применение

Безвременник осенний в саду

Колхицин используют для лечения подагры (для уменьшения боли) и профилактики амилоидоза при семейной средиземноморской лихорадке. Способ применения и дозы: Внутрь. При острых приступах подагры и воспалительных процессах: в 1-й день — 1 мг 3 раза в сутки (утром, днём и вечером), на 2-й и 3-й день — по 1 мг 2 раза в сутки (утром и вечером), на 4-й и в последующие дни — по 1 мг в сутки (вечером). По 2-й схеме: начальная доза — 1 мг, затем — 0,5—1,5 мг с интервалом 1—2 ч до исчезновения боли. Максимальная суточная доза — 6 мг. Для профилактики приступов подагры — 1 мг вечером; курс — 3 месяца. При периодической болезни, осложнённой амилоидозом, — длительно (до 5 лет и более) по 1—1,5 мг в сутки.

Колхицин способен связываться с тубулином микротрубочек и способствовать их разборке.

13.5. Ксантиноксидаза или ксантиноксидоредуктаза (КОР) ее ингибиторы

Ксантиноксидаза (ксантиноксидоредуктаза, EC 1.17.3.2) — молибден содержащая оксидоредуктаза, фермент, катализирующий окисление гипоксантина в ксантин и ксантина в мочевую кислоту:

гипоксантин + O₂ + H₂O <-> ксантин + H₂O₂

ксантин + O₂ + H₂O <-> мочевая кислота + H₂O₂

Ксантиноксидаза считается аномальным вариантом ксантиндегидрогеназы, который образуется в результате окисления или частичного протеолиза нормального фермента. При этом меняется его субстратная специфичность с НАДФ на кислород.

Это высокомолекулярный димерный белок, молекулярная масса 270 кДа. Ксантиноксидаза содержит целый «зоопарк» кофакторов. Каждый мономер включает в себя 2 флавина в виде ФАД, 2 атома молибдена (Mo) в виде молибдено-птерина и 8 атомов железа в составе железо-серных кластеров [2Fe-2S].

Ксантиноксидаза катаболизирует пурины до мочевой кислоты и в сопряжённой реакции восстанавливает кислород до супероксида (спонтанно дисмутирующий в пероксид водорода). Таким образом, в процессе реакции образуются реактивные формы кислорода, способные вызвать окислительный стресс. Например, при длительной ишемииткани в них накапливаются продукты распада пуринов. В дальнейшем при реперфузии уровень кислорода восстанавливается и ксантиноксидаза продуцирует повышенное количество токсичных супероксида и пероксида водорода.

Нарушение пуринового обмена, приводящее к избыточному образованию мочевой кислоты, вызывает подагру. Лечение как правило заключается в ингибировании ксантиноксидазы (и ксантиндегидрогеназы), чтобы снизить образование мочевой кислоты. Для этого применяют аллопуринол, неокисляемый аналог гипоксантина (оксипуринол является другим ингибитором фермента).

Ксантинурия (появление ксантина в моче), вызванное недостаточностью ксантиноксидазы, — редкое наследственное заболевание. Может приводить к почечной недостаточности.

Ингибиторами ксантиноксидазы являются аналоги пурина аллопуринол и оксипуринол, фитиновая кислота, фебуксостат

13.6. Аллопуринол

Аллопуринол — лекарственный препарат, используемый в основном при гиперурикемии (повышенном уровне мочевой кислоты в крови) и её осложнений, таких как подагра.

Аллопуринол является ингибитором ксантиноксидазы, под действием которой аллопуринол превращается в оксипуринол, неокисляемый аналог ксантина.

Аллопуринол входит в российский перечень ЖНВЛП в качестве противоподагрического препарата.

Аллопуринол был впервые синтезирован в 1956 г. Р. К. Робинсом (1926-1992), который занимался поисками противоопухолевых агентов. Поскольку препарат тормозит распад (катаболизм) тиопуринового препарата меркаптопурина, он был испытан в Wellcome Research Laboratories. Исследователи пытались определить, может ли он повысить эффективность лечения острой лимфобластной лейкемии посредством усиления действия меркаптопурина. Тем не менее, никаких улучшений лейкемии при совместной терапии меркаптопурином и аллопуринолом не последовало, так что в работу включили другие соединения, а команда приступила к тестированию аллопуринола для лечения подагры. Препарат впервые был продан как средство для лечения подагры в 1966 г. ^[1]

Основное применение аллопуринола — лечение гиперурикемии (избытка мочевой кислоты в плазме крови) и её осложнений. Аллопуринол не ослабляет боли при приступах подагры и даже может способствовать усилению приступа, но применяется при хронической форме этого заболевания с целью предотвращения приступов. Также аллопуринол используется в профилактических целях при химиотерапии препаратами, способными вызвать сильную гиперурикемию.

Другие установленные показания для аллопуриноловой терапии включают реперфузионное повреждение миокарда, почечнокаменную болезнь и протозойные инфекции (лейшманиоз). Препарат также используются для предотвращения синдрома расщепления опухоли некоторых типов рака.

Так как аллопуринол не ускоряет выделение мочевой кислоты, допускается его использование пациентами с нарушениями её почечной экскреции. Назначение аллопуринола требует осторожности: возможны проблемы, связанные с подбором оптимальной дозировки ^[3] и повышенной чувствительностью к этому препарату.

Метаболизм

Аллопуринол метаболизируется ксантиноксидазой до его активного метаболита оксипуринола, который также является ингибитором ксантиноксидазы. Аллопуринол почти полностью метаболизируется в оксипуринол в течение двух часов после орального введения, затем оксипуринол медленно выделяется почками за 18-30 часов. Поэтому оксипуринол считается ответственным за большинство эффектов приёма аллопуринола.

Побочные эффекты

Побочные эффекты аллопуринола редки, хотя они и важны, когда проявляются. У небольшого процента людей развивается сыпь, и применение препарата должно быть прекращено. Наиболее серьёзные побочные эффекты — это аллергия (сверхчувствительность), повышение температуры, кожная сыпь, эозинофильный лейкоцитоз, гепатит, ухудшение почечной функции и (в некоторых случаях) сверхчувствительность к аллопуринолу. Аллопуринол — одно из известных лекарств, вызывающих синдром Стивенса — Джонсона и Синдром Лайелла, которые могут серьезно угрожать жизни

Аллопуринол может вызывать сильную пангемоцитопению, если он назначен совместно с азатиопурином или меркаптопурином, из-за ингибирования ксантиноксидазы, которая метаболизирует это биологически активное вещество. Он также способен увеличить грудь у женщин и у мужчин.

Аллопуринол может понижать давление крови при слабой гипертонии.

Имеются основания подозревать, что аллопуринол может вызывать врождённые аномалии у детей, чьи матери принимали это лекарство во время беременности, поэтому рекомендуется избегать приёма аллопуринола беременным и готовящимся к зачатию женщинам.

13.7. Фебуксостат

Для характеристики взаимодействия фебуксостата с энзимом-мишенью были проведены кинетические исследования с изучением образующейся при их взаимодействии кристаллической структуры фебуксостат—КОР. Было показано, что фебуксостат, как и аллопуринол, ингибирует фермент путем присоединения к молибден-птериновому центру, единому у всех пуринов (рис. 2). Однако имеется целый ряд различий этого взаимодействия. 

1. Подавление различных форм энзима: аллопуринол связывается только с редуцированной формой энзима, фебуксостат формирует комплекс с обеими формами КОР – редуцированной и оксидированной (MoVI и MoIV). Преимущество фебуксостата становится особым в свете того, что две различные формы энзима могут обмениваться ионами молибдена («пинг-понг»-механизм) и, превращаясь из одной формы в другую, «уходить» от действия аллопуринола. 

2. Особенности формирования кристаллической связи с энзимом: фебуксостат практически полностью заполняет узкие каналы, ведущие к молибденовому центру, стойко подавляя активность фермента. Аллопуринол является ин- гибитором механизма действия энзима, временно устраняя его активность. 

3. Плотность связей: фебуксостат ингибирует энзим путем образования высокоаффинных крепких связей c обеими формами энзима, аллопуринол демонстрирует более слабую связь с одной формой фермента. 

4. Реактивация энзима: фермент, ингибированный аллопуринолом, реактивируется быстро (t1/2=300 мин при 25 °C) под действием спонтанной реоксидации молибде нового центра. Фебуксостат, напротив, подавляет энзим длительно из-за крайне стабильных связей вследствие того, что он не разрушается под действием окислительного статуса кофакторов. 

5. Селективность: фебуксостат практически не влияет на другие ферменты пуринового и пиримидинового метаболизма, в отличие от аллопуринола, что позволяет называть его селективным ингибитором ксантиноксидазы. Предполагалось, что эти свойства могут обеспечить фебуксостату преимущество над аллопуринолом, позволяя получить клинический эффект при значительно меньшей концентрации препарата в плазме

13.8. Антуран, этамид, пробенецид -урикозурические средства

Пробенецид, вероятно, имеет несколько фармакологических целей, включая блокирование паннексинов. Пробенецид также полезен при лечении подагры, где, как полагают, механизм действия фокусируется на почках. Пробенецид мешает органическому анионному транспортеру почек (ОАТ), который восстанавливает мочевую кислоту из мочи и возвращает ее в плазму. Если присутствует пробенецид (органическая кислота), OAT связывается преимущественно с ним (вместо мочевой кислоты), предотвращая реабсорбцию мочевой кислоты. Следовательно, моча сохраняет больше мочевой кислоты, снижая концентрацию мочевой кислоты в плазме. (Это хороший пример медицинского использования для конкуренции между субстратами, переносимыми через клеточные мембраны)