Медицинская биохимия (10 семестр)

Болезнь накопления гликогена типа 0 - это заболевание, характеризующееся дефицитом фермента гликогенсинтазы (GSY). Хотя дефицит гликогенсинтазы не приводит к накоплению лишнего гликогена в печени, его часто классифицируют как болезнь накопления гликогена, поскольку это еще один дефект накопления гликогена, который может вызывать аналогичные проблемы. Существует две изоформы (типа) фермента гликогенсинтазы; GSY1 в мышцах и GSY2 в печени, каждый с соответствующей формой заболевания. Мутации в изоформе печени (GSY2) вызывают гипогликемию натощак, повышенное содержание кетонов в крови, повышенное содержание свободных жирных кислот и низкие уровни аланина и лактата. Напротив, кормление у этих пациентов приводит к гипергликемии и гиперлактатемии.

Признаки и симптомы 

Наиболее частый клинический анамнез у пациентов с болезнью накопления гликогена типа 0 (GSD-0) - это история младенца или ребенка с симптоматической гипогликемией или припадками, которые возникают до завтрака или после непреднамеренного голодания. У пораженных младенцев это событие обычно начинается после того, как они перерастают ночное питание. У детей это может произойти во время острого заболевания желудочно-кишечного тракта или в периоды недостаточного энтерального поступления.nnЛегкие эпизоды гипогликемии могут быть клинически нераспознанными или вызывать такие симптомы, как сонливость, потливость, недостаток внимания или бледность. Несогласованные движения глаз, дезориентация, судороги и кома могут сопровождать тяжелые эпизоды. Болезнь накопления гликлгена типа 0 поражает только печень. Задержка роста может быть очевидна при процентилях роста и веса ниже среднего. Результаты обследования брюшной полости могут быть нормальными или выявить только легкую гепатомегалию. Могут присутствовать признаки острой гипогликемии.

Причины 
Болезнь накопления гликогена типа 0 вызывается генетическими дефектами в гене, который кодирует гликоген синтетазу печени (GYS2), который расположен на полосе хромосомы 12p12.2.

Гликогенсинтетаза катализирует лимитирующую скорость реакции синтеза гликогена в печени путем переноса единиц глюкозы с уридин-5'-дифосфат (UDP) -глюкозы на праймер гликогена. Его действие строго регулируется механизмом фосфорилирования и дефосфорилирования и модулируется контррегулирующими гормонами, включая инсулин, адреналин и глюкагон.

Мутации в гене гликоген синтетазы печени (GYS2, 138571) приводят к снижению или отсутствию активности гликоген синтетазы печени и умеренному снижению количества структурно нормального гликогена в печени. Мутационные исследования пациентов с болезнью накопления гликогена типа 0 не демонстрируют корреляции между генотипом и фенотипом. [3] Другой ген (GYS1, 138570) кодирует мышечную гликоген синтетазу, которая имеет нормальную активность у пациентов с болезнью накопления гликогена типа 0A.

Патофизиология 
На ранних стадиях голодания печень является постоянным источником глюкозы в результате распада гликогена (или гликогенолиза). При длительном голодании глюкоза вырабатывается в печени из неуглеводных предшественников в результате глюконеогенеза. Такие предшественники включают аланин (полученный при расщеплении белков в скелетных мышцах) и глицерин (полученный при расщеплении триацилглицеринов в жировых клетках). У пациентов с болезнью накопления гликогена типа 0 гипогликемия натощак возникает в течение нескольких часов после еды из-за ограниченных запасов гликогена в печени и недостаточного глюконеогенеза для поддержания нормогликемии. Кормление обычно приводит к постпрандиальной гипергликемии и глюкозурии, помимо повышенного уровня лактата в крови, потому что синтез гликогена ограничен, а избыток глюкозы предпочтительно превращается в лактат посредством гликолитического пути.

Диагностика
Важные клинические критерии, которые следует учитывать при оценке ребенка с гипогликемией и подозрением на болезнь накопления гликогена типа 0 (GSD-0), включают (1) наличие или отсутствие гепатомегалии; (2) характерный график гипогликемии, включая непредсказуемые, постпрандиальные, кратковременные, длительные или провоцирующие факторы; (3) наличие или отсутствие лактоацидоза; (4) любой ассоциированный гиперкетоз или гипокетоз; и (5) любая ассоциированная печеночная недостаточность или цирроз. Дифференциальный диагноз также включает кетотическую гипогликемию. Пациенты с кетотической гипогликемией имеют нормальный ответ на глюкагон после еды. Пациенты с болезнью накопления гликогена типа 0 имеют нормальную или повышенную реакцию на глюкагон в состоянии сытости, с гипергликемией и молочной ацидемией.

Лабораторные исследования 
Уровень глюкозы в сыворотке измеряется для определения степени гипогликемии. Электролиты сыворотки рассчитывают анионную щель, чтобы определить наличие метаболического ацидоза; Как правило, пациенты с болезнью накопления гликогена типа 0 (GSD-0) имеют анионный разрыв в нормальном диапазоне и не имеют ацидоза. См. Калькулятор анионного зазора.

Можно измерить липиды сыворотки (включая триглицериды и общий холестерин). У пациентов с болезнью накопления гликогена 0 типа гиперлипидемия отсутствует или умеренная и пропорциональна степени голодания.

Может быть проанализирована моча (образец первого опорожнения с помощью тест-полоски на кетоны и восстановители). У пациентов с болезнью накопления гликогена типа 0 результаты по кетонам в моче положительны, а результаты по веществам, уменьшающим количество мочи, отрицательны. Тем не менее, у пациентов с дефицитом фруктозо-1-фосфатальдолазы (непереносимость фруктозы) результаты исследования веществ, снижающих мочу, положительны (фруктозурия).

Уровень лактата в сыворотке крови у голодных пациентов с гликоген-накопительной болезнью 0 типа находится в пределах нормы.

Исследования функции печени предоставляют доказательства легкого гепатоцеллюлярного повреждения у пациентов с умеренным повышением уровней аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ). Аминокислотный анализ плазмы показывает уровни аланина в плазме крови во время голодания.