Медицинская биохимия (10 семестр)

Т-клетки - это узкоспециализированные клетки, способные мигрировать из одной ткани в другую, патрулируя организм в поисках патогенов или опухолевых антигенов. Лимфоциты могут ощущать внеклеточные градиенты хемотаксических факторов, указывая на то, что их присутствие необходимо (Förster et al., 2008). В этот момент Т-клетки мигрируют, чтобы определить уровень риска, и, распознавая угрозу, они подвергаются быстрой клональной экспансии и постепенно дифференцируются в различные типы эффекторных клеток с различными функциями (Zhu et al., 2010). Эти эффекторные Т-клетки способны секретировать ряд цитокинов и молекулярных медиаторов, которые могут регулировать соседние и даже отдаленные клетки. Адекватный баланс между этими действиями необходим для защиты хозяина и сохранения гомеостаза ткани. Действительно, нарушение регуляции активности этих клеток может вызывать аутоиммунные или воспалительные заболевания.

Т-клетки становятся активированными после распознавания антигена, увеличивая скорость их пролиферации и начиная программу дифференцировки в направлении специфического набора эффекторов. Цитотоксические CD8 + T-клетки способны непосредственно уничтожать инфицированные клетки путем лизиса, тогда как CD4 + T-клетки обладают способностью дифференцироваться в различные эффекторные поднаборы, включая: Th1-клетки, которые секретируют интерферон-гамма (IFN-γ), цитокин, который индуцирует широкий спектр Противовирусных факторов; Th2 клетки, которые поддерживают внеклеточные паразиты иммунные ответы; Клетки Th17, которые продуцируют IL-17, мощный индуктор активации нейтрофилов в ответ на грибковую и бактериальную инфекцию; Т-фолликулярные хелперные клетки (Thf), которые инициируют гуморальный ответ, предоставляя помощь В-клеткам во время реакции зародышевого центра и регуляторные Т-клетки (Treg), которые подавляют эффекторную функцию Т-клеток (Ballesteros-Tato et al., 2016, Zhu et al., 2010) , Во время дифференцировки Т-клетки увеличивают пул митохондрий и, чтобы удовлетворить энергетические потребности активной пролиферации, они переходят в состояние метаболической активации, характеризующееся повышенным поглощением питательных веществ, повышенным глутаминолизом и повышенным гликолитическим метаболизмом (D'Souza et al., 2007, van der Windt et al., 2012). После клональной экспансии и дифференцировки Т-клеткам необходимо получить соответствующий стимул, без которого они вступают в фазу сокращения, и выживают только долгоживущие Т-клетки памяти. Эти Т-клетки памяти способны быстро и энергично реагировать на вторичный вызов той же природы (Farber et al., 2013).

Наивные Т-клетки метаболически спокойны, с минимальным поглощением питательных веществ, и они эффективно используют митохондриальные процессы для производства АТФ, стремясь соединить цикл ТСА с окислительным фосфорилированием (OXPHOS), чтобы максимизировать синтез АТФ. Напротив, как и другие пролиферативные клетки (например, раковые клетки), антиген-активированные Т-лимфоциты полагаются на аэробный гликолиз, менее эффективный способ генерирования АТФ (Vander Heiden et al., 2009). Это метаболическое переключение, известное как эффект Варбурга, должно обеспечивать метаболические преимущества для пролиферирующих клеток.

Поскольку активированные Т-клетки используют первичный аэробный гликолиз для получения АТФ, роли, выполняемые митохондриями в Т-клетках, исторически игнорировались. Тем не менее, митохондрии могут рассматриваться не только как продуценты АТФ. Помимо производства энергии, эти органеллы также участвуют в гомеостазе кальция, синтезе липидов, апоптозе, передаче сигналов и прогрессировании клеточного цикла. Митохондрии выполняют анаболическую роль в создании необходимых строительных блоков для синтеза макромолекул во время пролиферации, и они стали сигнальной платформой, которая координирует решения о судьбе Т-клеток, участвующих в активации и дифференцировке Т-клеток (Bantug et al., 2017). Эти сигналы зависят от метаболического статуса митохондрий или стресса, и они могут быть опосредованы митохондриями активных форм кислорода (mROS), кальция или других побочных продуктов митохондрий. Для выполнения всех этих функций митохондриальное деление и слияние служат для адаптации их расположения, размера и распределения. Слияние контролируется белками митофусин-1, митофусин-2 и OPA1, и это облегчает связь между митохондриальными компартментами. С другой стороны, деление опосредуется белком Drp1, а небольшие митохондрии более точно транспортируются и распределяются вдоль микротрубочек (Burté et al., 2014).

Также важно выделить еще один важный фактор, влияющий на активность митохондрий. Митохондрии в основном считались полностью изолированными и независимыми органеллами, но в настоящее время эта концепция эволюционировала, чтобы включить потребность митохондрий в физическом взаимодействии с другими органеллами для выполнения их функций. Это взаимодействие между органеллами было связано со многими процессами, и, в частности, физический контакт митохондрий важен для гомеостаза кальция и передачи сигналов, переноса липидов и динамики и распределения органелл (Daniele and Schiaffino, 2014, Helle et al., 2013). Лучше всего охарактеризована ассоциация с физическим контактом между митохондриями и эндоплазматическим ретикулумом (ER), называемая митохондриально-ассоциированными мембранами (MAMs), которая имеет решающее значение для поддержания клеточного гомеостаза. Действительно, это взаимодействие было связано с множественными заболеваниями (Filadi et al., 2017), такими как резистентность к инсулину, рак, нейродегенеративные заболевания и воспаление (Filadi et al., 2017, Giorgi et al., 2015).

В этом разделе мы опишем роль митохондрий в функции Т-клеток, включая активацию, пролиферацию и дифференцировку. Мы представляем аспекты иммунного ответа, в которых митохондрии действуют в хронологическом порядке (рис. 1). Митохондрии перемещаются из уропода в иммунный синапс (IS), производя локальную АТФ и кальциевую буферизацию в зависимости от потребностей конкретной субклеточной области. После распознавания антигена mROS необходимы для адекватной активации Т-клеток, и митохондриальный метаболизм также участвует во время пролиферации Т-клеток и приобретения эффекторной функции. Наконец, мы опишем, почему митохондриальные ремоделирующие белки являются фундаментальными в Т-клетках памяти во время вторичного иммунного ответа и как увеличение массы митохондрий является эффективным способом омоложения истощенных Т-клеток.

Рис. 1. Разнообразные митохондриальные функции на разных стадиях адаптивного ответа Т-клеток. Митохондрии необходимы для миграции, когда лимфоциты обнаруживают хемотаксические факторы. Во время первых событий распознавания антигена митохондрии перемещаются в иммунный синапс для модуляции передачи сигналов кальция и для обеспечения локальной АТФ. Во время экспансии и пролиферации Т-клеток митохондриальная передача сигналов активных форм кислорода является фундаментальной для пролиферации. Митохондриальный метаболизм обеспечивает строительные блоки во время пролиферации и регулирует программу дифференцировки в эффекторные или регуляторные подмножества. Слияние митохондрий необходимо для долгоживущего фенотипа клеток памяти.