Медицинская биохимия (10 семестр)

Т-лимфоциты могут ощущать внеклеточные градиенты хемотаксических факторов, которые вовлекают их в места повреждения, стимулы, которые провоцируют ряд изменений в морфологии и подвижности Т-клеток (Fig. 2A). Эти изменения в форме клетки подразумевают поляризацию, которая начинается с развития передней области, известной как передний край и задний задний край или уропод (Sánchez-Madrid and Serrador, 2009). Механизм полимеризации актина концентрируется на переднем крае, тогда как большинство органелл и большая часть цитоплазмы локализуются в уроподе. Митохондриальная продукция АТФ необходима в уроподе и ингибирование позиционирования митохондрий на задней кромке путем блокирования деления митохондрий нарушает миграцию лимфоцитов (Campello et al., 2006, Campello and Scorrano, 2010, Morlino et al., 2014). В этом процессе миграции также необходимы внешние сигналы. Эндотелиальные клетки секретируют 1-фосфат хемоаттрактанта сфингозина (S1P), который позволяет Т-клеткам поддерживать содержание митохондрий, сохраняя продукцию АТФ (Mendoza et al., 2017).

Рис. 2. Роль митохондрий во время миграции Т-клеток, иммунного синапса и ранней активации. (A) Митохондрии необходимы для снабжения АТФ во время миграции, когда Т-лимфоциты обнаруживают хемотаксические факторы. (B) Т-лимфоциты нуждаются в локальной митохондриальной АТФ и кальциевой буферизации в иммунном синапсе в интерфазе между антигенпрезентирующей клеткой и лимфоцитами. Митохондриальные сигналы АФК необходимы для эффективной активации Т-клеток, чтобы выйти из состояния покоя и начать размножаться.

Митохондрии накапливаются в местах в клетке, где существует высокая потребность в АТФ или где необходима буферизация сигнала кальция. После распознавания антигена Т-клетки смещают органеллы, такие как митохондрии, секреторный аппарат и их сигнальный механизм, в направлении IS (Fig. 2B). Такое перемещение митохондрий в IS требуется для питания молекулярных двигателей, участвующих в образовании IS, таких как миозин (Baixauli et al., 2011). Локализация митохондрий в IS достигается путем транспорта цитоскелета, обусловленного моторными белками кинезина и динеина, и требует активного слияния и деления митохондрий (Baixauli et al., 2011, Quintana et al., 2011).

Помимо обеспечения локальной АТФ для поддержания архитектуры IS, митохондрии в IS могут защищать Т-клетки от любой амплификации в передаче сигналов кальция. Цитозольный кальций является универсальным вторичным мессенджером, влияющим на различные процессы в Т-клетках, включая гомеостаз, активацию, пролиферацию, дифференцировку и апоптоз (Wolf and Guse, 2017). В отличие от других внутриклеточных мессенджеров, Ca2 + не синтезируется и не метаболизируется. Скорее, внутриклеточные концентрации Ca2 + тщательно регулируются с помощью ряда каналов и насосов, которые выделяют Ca2 + или хранят его в отдельных субклеточных компартментах. ER является основным внутриклеточным хранилищем Ca2 +, который высвобождает Ca2 + в цитозоль во время клеточной активации. Напротив, митохондрии содержат мало Са2 + в состоянии покоя, но они поглощают Са2 + при стимуляции клеток, снова высвобождая его в цитозоль в конце переходного периода кальция. Таким образом, как ER, так и митохондрии играют важную роль в гомеостазе Ca2 + (La Rovere et al., 2016). В Т-лимфоцитах приток Ca2 +, индуцированный стимуляцией рецептора Т-клеточного антигена (TCR), модулирует до 75% генов, участвующих в выживании и пролиферации, таких как NFAT, NF-κB и AP1, что делает буферизацию Ca2 + митохондриями, безусловно, очень важной (Phillips И др., 2001). Связывание антигена TCR запускает сигнальный каскад, который приводит к сборке многомолекулярной сигнальной платформы в IS. Фосфолипаза Cγ (PLCγ) рекрутируется в этот комплекс и генерирует 1,4,5-трифосфат инозита (IP3), который запускает высвобождение Ca2 + из хранилища ER. Это высвобождение ограниченного количества Ca2 +, хранящегося в ER, вызывает небольшое и кратковременное увеличение внутриклеточного кальция, что является критическим шагом в открытии каналов плазматической мембраны, который вызывает устойчивый приток Ca2 + из внеклеточных источников. Эта вторая и продолжительная волна Ca2 + необходима для поддержания активации Т-клеток.