Медицинская биохимия (10 семестр)

Завершение внутритимусного развития лимфоцитов приводит к созданию двух основных субпопуляций: наивных CD8 T-клеток и CD4 T-клеток . Созданный при этом потенциал клоноспецифических Т-клеток еще не означает их способность моментально вступать в реакцию нейтрализации и уничтожения чужеродного антигена .

До проявления эффекторной активности Т-клеток должно произойти главное событие - созревание таких клеток. Только после завершения периода постантигенного развития зрелые Т-клетки реализуют свой первоначальный потенциал.

В целом внетимусный период развития клеток включает три этапа: распознавание антигена, созревание наивных Т-клеток до активных эффекторов и собственно "работу" созревших клеток (нейтрализацию и уничтожение антигена). На каждом этапе действуют свои клеточные и молекулярные факторы, при участии которых лимфоциты проходят путь от инертных предшественников до функционально активных эффекторов.

Первая встреча наивных Т-клеток с антигеном происходит в лимфоидной ткани, ближайшей к месту его внедрения. Именно здесь происходит отбор Т-клеточных клонов по их способности распознавать чужеродный антиген.

Циркулирующие по кровяному руслу лимфоциты, попадая в лимфатические узлы , проходят через высокий эндотелий венул в паренхиму органа. Здесь наивные Т-клетки встречаются с антигеном . В процесс примирования включены три типа антигенпрезентирующих клеток : макрофаги , дендритные клетки , В-лимфоциты .

Распознавание антигена на поверхности этих клеток сопровождается включением в процесс дополнительных факторов межклеточных контактных отношений - адгезинов . Функция адгезинов - усиление контакта между наивными Т-лимфоцитами и антигенпрезентирующими клетками.

Совместное действие специфического компонента распознавания - Т-клеточного антигенраспознающего рецептора и неспецифического вспомогательного фактора - адгезина LFA-1 Т-клеток определяет отбор антигенспецифического клона. Среди всех лимфоцитов, проникших в определенный лимфоидный орган, только 1 из 105 оказывается способным к специфическому взаимодействию. Все остальные клетки, не выдержавшие отбора на специфичность, покидают лимфоузел через эфферентный лимфатический сосуд с тем, чтобы вступить в процесс рециркуляции в поисках соответствующего по специфичности антигена.

Связывание Т-клеточным рецептором комплекса антигенный пептид:молекула I или II класса МНС - обязательное, но недостаточное условие для трансформации наивных Т-клеток в зрелые эффекторы.

Необходим второй неспецифический сигнал. Костимуляторами в данном случае выступают экспрессирующиеся на поверхности антигенпрезентирующих клеток молекулы В7 , относящиеся к суперсемейству иммуноглобулинов .

Факт происутствия на одной и той же антигенпрезентирующей клетке специфического иммуногена и неспецифического костимулятора имеет вполне конкретный биологический смысл. Отрицательная селекция в тимусе не свободна, очевидно, от ошибок. Какая-то часть запрещенных клонов может выйти в циркуляцию и стать потенциальной причиной аутоиммунной агрессии. Как правило, этого не наблюдается. Наивные Т-лимфоциты, распознавшие аутоантигены, остаются инертными, так как не получают второго сигнала от тканеспецифических клеток. Такие лимфоциты оказываются в состоянии анергии или гибнут через процесс апоптоза .

Двухсигнальная система активации обеспечивает синтез и секрецию ИЛ-2 , который включается в процесс пролиферации и дифференцировки Т-клеток. Созревшие Т-клетки характеризуются изменением экспрессии рецепторов клеточной поверхности.

Во-первых, они теряют L-селектин , который был нужен наивным Т-клеткам для первоначального заселения лимфоидной ткани, но бесполезен или даже вреден при формировании иммунного ответа, так как мешает миграции Т-клеток в зону проникновения патогена. С помощью тирозинспецифических фосфатаз , характерных для зрелых форм, организуется наиболее эффективная передача сигнала от Т-клеточного антигенраспознающего рецептора внутрь клетки. Появляется новый адгезин VLA-4 , который позволяет зрелым Т-клеткам связываться с эпителием сосудов в зоне воспаления , что крайне важно для локального развития иммунного ответа. Наконец, усиливается экспрессия исходных адгезинов LFA-1 и CD2 , обеспечивающих лучший межклеточный контакт.

Постантигенное развитие завершается формированием трех функционально активных субпопуляций:

- цитотоксических CD8 T-клеток ,

- CD4 Т-клеток воспаления и

- хелперных CD4 T-клеток .

Первые две субпопуляции - участники клеточного иммунного реагирования , третья - обеспечивает помощь гуморальному иммунитету .

Распознавание антигена зрелыми цитотоксическими CD8 Т-клетками и переход в эффекторную фазу развития иммунного ответа инициирует синтез и секрецию цитотоксических белков, которые обеспечивают либо некроз , либо апоптоз клеток-мишеней.

Наиболее активными медиаторами цитотоксического действия являются перфорин , гранзимы (фрагментины) , ФНО-бета .

Возбудители некоторых инфекций ( туберкулез , лепра , чума ) используют макрофаги как "среду обитания". Локализуясь в фаголизосомах , они становятся недоступными для антител или цитотоксических T-лимфоцитов. Единственный способ борьбы с этими внутриклеточными патогенами - усиление лизосомальной активности самих макрофагов. Помощь в стимуляции такой активности исходит от CD4 Т-клеток воспаления (ТН1) , которые после взаимодействия с макрофагами начинают усиленную секрецию ИФ-гамма и ФНО-альфа .

В результате этого взаимодействия активизируется также процесс слияния фагосом с лизосомами , инициируется кислородный взрыв , продукты которого токсичны для внутриклеточных патогенов, увеличивается экспрессия молекул II класса MHC , что способствует вовлечению в ответ новых Т-клеток воспаления .

Т-клетки воспаления не только активируют внутримакрофагальные биохимические процессы, но и сами оказываются активированными со стороны взаимодействующих с ними фагоцитирующих мононуклеаров . В результате Т-клетки секретируют большой набор цитокинов , выступая в роли организаторов иммунного реагирования.

В целом весь путь развития и функционирования Т-клеток от первичного знакомства с антигеном до его уничтожения представляет собой многоступенчатое явление с включением в процесс широкого набора клеточных и молекулярных структур.