Медицинская биохимия (10 семестр)

Наивные Т-клетки находятся в состоянии покоя, они поддерживают низкий уровень гликолиза, и они преимущественно используют OXPHOS в качестве основного источника энергии, который стимулируется окислением глюкозы, глютамина и жирных кислот. После активации Т-клетки адаптируют свой метаболизм для удовлетворения возросших биоэнергетических и биосинтетических потребностей, связанных с пролиферацией и дифференцировкой (Chang et al., 2013, Halstead et al., 2015). Эта метаболическая адаптация переводит Т-клетки из относительно спокойного метаболического состояния в высокоактивное анаболическое состояние, усиливая аэробный гликолиз, пентозофосфатный путь (ППП) и глутаминолиз как основные источники АТФ и нуклеотидов (Dimeloe et al., 2017, Wang et al. Al., 2001). Считается, что это метаболическое перепрограммирование в сторону аэробного гликолиза, известного как эффект Варбурга, выгодно для быстро пролиферирующих клеток, таких как рак и иммунные клетки, а в Т-клетках оно главным образом регулируется транскрипционными факторами c-Myc, ERRα и AP4 (Chou et al. Al., 2014, Karmaus and Chi, 2014, Michalek et al., 2011, Wang et al., 2011).
Принимая во внимание, что митохондриальное дыхание является главным образом производящим АТФ катаболическим процессом в покоящихся клетках, митохондриальное дыхание главным образом служит для обеспечения строительных блоков для анаболических процессов, питая пролиферацию и рост пролиферирующих клеток. Аспартат является протеиногенной аминокислотой и предшественником пуринов и пиримидинов (Birsoy et al., 2015, Sullivan et al., 2015). Клетки синтезируют аспартат из оксалоацетата через митохондриальный окислительный путь с малатдегидрогеназой-2 (MDH2), катализирующей превращение малата в оксалоацетат в NAD-зависимой реакции. При нарушении митохондриального дыхания синтез аспартата de novo нарушается из-за уменьшения пула NAD +, провоцируя остановку клеточного цикла. Соответственно, ингибирование активности MDH2 нарушает пролиферацию активированных Т-лимфоцитов (Eleftheriadis et al., 2015). Эти наблюдения подтверждают важность митохондрий в обеспечении строительных блоков для поддержки пролиферации Т-клеток. Глутаминолиз является еще одним митохондриальным анаболическим путем, который сильно активируется во время пролиферации. После активации поглощение глютамина увеличивается, и глутамин превращается в α-кетоглутарат, вступая в цикл TCA. Этот процесс важен, учитывая, что подавление глутаминолиза за счет истощения глютамина нарушает пролиферацию Т-клеток и выработку цитокинов (Carr et al., 2010).
В дополнение к увеличению аэробного гликолиза, недавно было показано, что Т-клетки резко увеличивают митохондриальную массу и уровни митохондриальной ДНК в течение первых часов активации (Baixauli et al., 2015, Tan et al., 2017). Эта индукция митохондриального биогенеза зависит от MTORC1, и для Т-клеток необходимо выходить из состояния покоя (Tan et al., 2017). Новые митохондрии характеризуются новой метаболической характеристикой, обогащенной одноуглеродным метаболизмом, путем, который генерирует одноуглеродные единицы для синтеза пурина и тимидина (Ron-Harel et al., 2016). Глушение митохондриального серинового катаболического фермента SHMT2, фермента одноуглеродного метаболизма, подавляет пролиферацию Т-клеток и снижает их выживаемость (Ron-Harel et al., 2016), тогда как демпфирование гликолиза глушением гексокиназой II (HK2) совместимо с Т Пролиферация клеток (Tan et al., 2017). Эти данные показывают, что митохондриальный метаболизм более важен для пролиферации Т-клеток, чем аэробный гликолиз. Соответственно, блокирование цепи переноса электронов (ETC) с помощью различных подходов снижает пролиферацию Т-клеток.
Митохондриальный геном кодирует 13 субъединиц, которые являются компонентами комплексов I, III, IV и V ETC. Глушение митохондриального транскрипционного фактора A (Tfam) использовалось для индукции глубокой дисфункции ETC, и этот митохондриальный белок с ядерной связью регулирует репликацию, транскрипцию и стабильность мтДНК. Истощение Tfam в ткани приводит к серьезному истощению мтДНК и дефициту митохондриальной дыхательной цепи (Hansson et al., 2004, Vernochet et al., 2012). Используя специфический для Tfam нокаут Tfam, мы определили функцию митохондриального ETC в ответах T клеток. Истощенные по Tfam T-клетки пролиферируют меньше, чем T-клетки дикого типа, что свидетельствует о зависимости пролиферативных T-клеток от OXPHOS (Baixauli et al., 2015). Соответственно, индукция дисфункции комплекса I, II и III путем подавления фактора апоптоза (AIF) нарушает пролиферацию Т-клеток (Johnson and Rathmell, 2016, Milasta et al., 2016). Аналогичным образом, специфическое истощение SLP-2 в Т-лимфоцитах вызывает изменения в компартментализации внутренней мембраны митохондрий, что приводит к снижению активности комплекса I, II и III. Следовательно, SLP-2-дефицитные T-лимфоциты имеют тенденцию более сильно зависеть от гликолиза, и их продукция IL-2 снижается, уменьшая пролиферацию (Christie et al., 2012). Кроме того, Т-клетки с отдельными дисфункциями Комплекса I, III или IV представляют дефекты пролиферации Т-клеток (Tan et al., 2017).