Медицинская биохимия (10 семестр)

В процессе старения долгосрочные эффекты окислительного повреждения клеток и тканей являются ключевым механизмом, на который могут быть нацелены стратегии вмешательства, чтобы мы могли попытаться замедлить повреждающие эффекты старения. В этом контексте нарушение баланса между производством активных форм кислорода (АФК) и нашей клеточной защитой посредством антиоксидантной защиты определяется как окислительный стресс [11,70]. АФК представляют собой специфическое подмножество видов свободных радикалов, которые действуют, управляя несколькими молекулярными путями, которые играют важную роль в патологических состояниях, таких как рак, сердечные заболевания и диабет. Солнечное повреждение (в частности, механизмы УФА-излучения, которые регулируют производство АФК) может вызывать как рак кожи, так и фотостарение, влияя на кожу в виде морщин, шелушения, сухости и пятнистой гиперпигментации [71]. АФК могут вызывать повреждение внутриклеточных компонентов, таких как ДНК, липиды и белки. Однако кожа обладает защитными механизмами, которые взаимодействуют с токсичными веществами и противодействуют их повреждающему действию (включая неферментативные и ферментативные молекулы, которые действуют как мощные антиоксиданты). Эти защитные механизмы, хотя и очень эффективны, обладают ограниченными возможностями и могут быть нарушены, особенно во время старения, что приводит к повышению уровня АФК и связанному с этим повышенному риску дерматологических заболеваний.

Типы свободных радикалов определяются наличием неспаренных электронов во внешних оболочках атома или составляющих атомов молекул [72]. Эта нестабильная конфигурация будет стремиться найти электрон, чтобы взять (в случае ионных связей) или поделиться (в случае ковалентных связей). Свободные радикалы с высокой энергией могут нанести большой ущерб структурным компонентам клетки (таким как двухслойные липидные мембраны) или субклеточным компонентам (таким как белки, липиды или ДНК), с которыми они сталкиваются. Эти высокоэнергетические частицы быстро реагируют с соседними молекулярными частицами и, таким образом, имеют очень короткий период полураспада и низкую стационарную концентрацию in situ. Инициирование свободных радикалов происходит, когда событие высокой энергии, например, когда фотон UVB или UVA ударяет по целевому атому, отрывая электрон от внешней оболочки [73]. Инициирование может также происходить как следствие окислительного метаболизма и митохондриального дыхания в клетке. Когда свободный радикал реагирует с другой молекулой, он, в свою очередь, генерирует другой свободный радикал, что называется стадией распространения. Это вызывает цепную реакцию, которая по своей природе опасна для любой биологической системы. Заключительный этап называется прекращением, на котором завершается цепная реакция.

Последствия и влияние ROS зависят от способности клетки ограничивать атаку свободных радикалов и восстанавливать повреждения. В случае ДНК специфические ферменты, такие как НАД-зависимая поли-АДФ-рибозная полимераза (PARP), могут восстанавливать повреждение ДНК, предотвращая ошибки кодирования или мутации в генетическом коде [74]. Обмен липидов обычно высок и обеспечивает замену перекисей липидов. Однако повреждение белка может быть трудно исправить, особенно если скорость оборота белка низкая. Однако важно отметить, что повреждение белка коллагена, вероятно, происходит по косвенному механизму. Основной биологической мишенью повреждения свободными радикалами в случае белков являются сульфгидрилсодержащие виды, включая трипептид глутатион, который имеет высокое содержание сульфгидрила из-за присутствия цистеина [75,76]. Глутатион может быть переработан с использованием НАДФН (восстановленная форма никотинамидадениндинуклеотидфосфата) в качестве кофактора, что делает его высокоэффективным поглотителем свободных радикалов. Однако последующее окислительное истощение глутатиона и последующий каскад воспаления приводит к усилению транскрипции, трансляции и экспрессии ферментов MMP, которые могут влиять на целостность ECM [77]. Как объяснялось ранее в этом обзоре, семейство ферментов матриксных металлопротеиназ (особенно MMP-1 и MMP-3) может разрушать коллагеновые волокна, что приводит к потере функционального ECM.

Один из подходов к профилактике или лечению этих нарушений, опосредованных АФК, основан на введении различных антиоксидантов с целью восстановления гомеостаза. Поглотители свободных радикалов из пищевых и дополнительных источников включают водорастворимые ингредиенты, такие как витамин C (l-аскорбиновая кислота), жирорастворимые ингредиенты, такие как витамин E (d-α-токоферол), и широкий спектр видов антиоксидантов, полученных из растений, в том числе флавоноиды, каротиноиды и многочисленные экстракты растений. Виды антиоксидантов защищают клетку, нейтрализуя свободные радикалы, но при этом сами становятся видами свободных радикалов. Однако для клетки более эффективно рециркулировать, восстанавливать или регенерировать виды с малой молекулярной массой, такие как аскорбиновая кислота, и это эффективно защищает структуры с большей молекулярной массой, такие как белок, липиды и ДНК, от повреждений [Рисунок 9].

Аскорбиновая кислота способна взаимодействовать с рядом свободных радикалов, облегчая их детоксикацию. В процессе сама аскорбиновая кислота превращается в стабильный аскорбильный свободный радикал, который является гораздо менее реактивным веществом и, следовательно, с меньшей вероятностью вызывает окислительное повреждение клеточных компонентов. Аскорбиновая кислота может рециклироваться через цитозольные глутатион-зависимые пути или пути мембраносвязанной НАДН-зависимой редуктазы [78]. Витамин C также способен сохранять активность витамина E, превращая токоферильный радикал обратно в его нативную форму, восстанавливая биологическую активность видов токопогеролов [79].

Важно понимать, что угроза АФК целостности коллагена и его содержимому в ЕСМ может возникать по многим различным путям. Помимо УФ-излучения, другие механизмы включают образование конечных продуктов с улучшенным гликозилированием (AGE), конечных продуктов с улучшенным окислением липидов (ALE), диету и образ жизни, потребление алкоголя, курение или метаболизм ксенобиотиков, связанный с загрязнением, который может быть связан с производством полициклических веществ. разновидности ароматических углеводородов [70].

В основе белка коллагена могут происходить ранние реакции гликирования, в которых глюкоза реагирует неферментативным и обратимым образом со свободными аминогруппами лизина. Хотя эта реакция обратима, с кумулятивным окислительным стрессом, комбинация гликирования и окисления образует необратимые аддукты с белком, которые в конечном итоге становятся AGE, особенно в виде аддуктов карбоксиметиллизина и пентозидина [Рисунок 10] [40]. По отдельному, но связанному механизму, ООВ с участием полиненасыщенных жирных кислот в качестве основной мишени для атаки свободных радикалов приводит к образованию липидных пероксирадикалов, гидропероксидов липидов и альдегидных продуктов [Рисунок 11]. Малоновый диальдегид (MDA) и 4-гидрокси-2-ноненаль (4-HNE) являются ключевыми продуктами окисления липидов и могут реагировать со свободными аминогруппами белка коллагена, опять же преимущественно с лизином, как другие классические аминокислоты, которые могут реагировать с MDA и 4-NHE (гистидин и цистеин) не присутствуют в коллагене в значительных количествах [71]. Из-за медленного обмена коллагена повреждения могут накапливаться годами и десятилетиями. Кумулятивное повреждение белков коллагена в ЕСМ из-за видов ALE и AGE нарушает их нормальную структуру и метаболизм и приводит к повышенной жесткости и жесткости и потере функции.