На процесс перехода токсикантов из крови в ткани (и наоборот) влияют следующие структурно-функциональные особенности органов:
- свойства стенок их капиллярного русла;
- степень вазкуляризации и интенсивность кровоснабжения органов;
- свойства клеток, формирующих орган, и особенно клеточных мембран;
- кислотно-основные свойства тканей;
- степень сродства молекулярных элементов тканей к токсикантам.
На характер распределения ксенобиотиков в организме, кроме того, оказывают влияние вид животного, его пол, возраст и др.
1.1. Проникновение веществ через стенку капилляра
Водо-растворимое вещество, циркулирующее в крови, не диффундирует в ткани, если радиус молекулы превышает радиус пор стенки капилляров. Как правило, это случается с высокомолекулярными соединениями: токсикантами белковой природы и т.д. (см. выше). Такое же исключительно внутрисосудистое распределение характерно для низкомолекулярных веществ, если в крови они образуют большие агломераты частиц или связываются с белками плазмы крови. Как уже указывалось, в различных органах стенки капилляров имеют различные свойства, а следовательно и различную проницаемость для химических веществ.
1.2. Значение особенностей кровоснабжения органов
Распределение токсикантов в первые минуты - часы после их поступления в организм, до достижения стационарной фазы, в значительной степени определяется характером кровоснабжения органов.
Объем крови, протекающей через различные органы в единицу времени далеко не одинаков (рисунок 1).
Рисунок 1. Интенсивность кровоснабжения различных органов и тканей
Количество диффундирующего из крови в ткань вещества определяется суммарной площадью капиллярного русла ткани. Для различных органов и тканей площадь капиллярного русла также не одинакова (таблица 1).
Таблица 1. Площадь капиллярного русла различных органов собаки (см2/г ткани)
Мозг |
Почки |
Печень |
Легкие |
Мышцы |
240 |
350 |
250 |
250 |
70 |
Более того, даже внутри одного и того же органа степень вазкуляризации отдельных участков может существенным образом различаться. Так, средняя длина капиллярного русла (в мкм) на 100 мкм3 сырой ткани мозга крысы составляет:
N. paraventricularis - 2023
N. supraopticus - 1960
Cortex - 1000
др. отделы гипоталамуса - 180 - 500
Сразу после введения вещества попадают в органы, богато снабжаемые кровью. Однако в дальнейшем они перераспределяются в соответствии с другими свойствами тканей, например, наличием специальных механизмов захвата веществ, высоким содержание структур, связывающих ксенобиотик и соотношением жира и воды в органе или ткани. Так, в первые минуты после внутривенного введения собаке 25 мг/кг тиопентала, вещество в большом количестве определяется в печени (до 90%) и практически отсутствует в жировой ткани. Однако уже через 3 часа в печени и жире содержится примерно одинаковое (до 30%) количество вещества (B.B. Brodie, C.A.M. Hogben, 1957).
Конечное распределение токсикантов, длительно сохраняющихся в организме, не зависит от особенностей кровоснабжения органов.
1.3. Проникновение через клеточную мембрану
Токсиканты, хорошо растворяющиеся в липидах легко проникают не только через гистогематические барьеры, но и через клеточные мембраны и попадают внутрь клеток.
Водо-растворимые соединения могут попасть в клетки лишь через поры клеточных мембран. Размер пор клеточных мембран значительно меньше пор стенок капилляров. Поэтому среди водо-растворимых веществ можно выделить такие, которые проходят через стенки капилляров, но не проникают внутрь клеток, накапливаясь в экстрацеллюляроном пространстве тканей. К таким, в частности, относятся инулин, манит, ионы SO42-, SCN- и т.д. Инулин и манит могут использоваться в этой связи для экспериментального определения объема экстрацеллюлярного пространства. Он оценивается в среднем в 15 - 20% от объема тела.
На способность веществ проникать через клеточные мембраны влияет величина их рКа(см. выше). Если в ходе патологического процесса изменяется кислотность плазмы крови, то одновременно изменяется и соотношение ионизированной и неионизированной форм молекул, циркулирующих в крови, и, следовательно, характер их распределения в организме. Так, при ацидозе количество неионизированных молекул кислот увеличивается, щелочей - уменьшается. Напротив, при алкалозе увеличивается количество неионизированной формы молекул слабых оснований. В этой связи при ацидозе в клетки поступает большее количество кислых токсикантов (щавелевая кислота при отравлении этиленгликолем, муравьиная кислота при отравлении метанолом и т.д.), а при алкалозе - слабых оснований.
1.4. Относительная растворимость в системе масло/вода
Вещества, хорошо растворимые в жирах, прежде всего, накапливаются в жировой ткани и тканях, богатых липидами (ЦНС). Эта закономерность хорошо прослеживается для многих лекарственных препаратов (например, производных барбитуровой кислоты), пестицидов и экополютантов (полигалогенированные ароматические углеводороды и т.д.). При анализе результатов изучения токсикокинетики веществ необходимо учитывать, что у нормального человека жировая ткань составляет 15 - 20% веса тела, у тучных людей - до 50% и более.
Соединения с высоким значением коэффициента распределения в системе масло/вода плохо переходят из липидной фазы в водную. Для них жир является своеобразным депо в организме. В этом причина низкого содержания ряда токсикантов в плазме крови, и одновременно длительного сохранения их в организме. С этим можно связать накопление в организме, например, ДДТ, диоксина, галогенированных дибензофуранов и т.д. Токсикологическое значение может иметь накопление в жировой ткани малотоксичных пищевых добавок, экополютантов и т.д. При определенных ситуация, сопряженных с резким снижением содержания жира в организме, эти вещества могут выходить из депо и оказывать токсическое действие.
1.5. Распределение в соответствии с химическим сродством
Вещества, с высоким химическим сродством к определенным молекулам, молекулярным комплексам и т.д., накапливаются в тканях, содержащих такие молекулы в больших количествах. Типичным примером является угарный газ (СО), избирательно взаимодействующий с гемопротеинами, содержащими двухвалентное железо и, в частности, с гемоглобином. Вещество накапливается в силу этого преимущественно в крови отравленных.
Стронций и свинец - металлы, в известном отношении близкие кальцию. При поступлении в организм они первоначально накапливаются в паренхиматозных органах. Однако поскольку кальций подвержен постоянному обмену, Sr и Pb постепенно замещают его в тканях и в соответствии с химическим сродством депонируются преимущественно в костях.
Распределение веществ модифицируется внешними условиями. Так, CN- обладает высоким сродством к гемопротеинам, содержащим трехвалентное железо. При ингаляции синильной кислоты CN- связывается с цитохромокидазой, каталазой, пероксидазой тканей. Однако, если с помощью метгемоглобинообразователей (азотистокислый натрий, алкиламинофенолы и т.д.) перевести железо гемоглобина в трехвалентную форму, СN-будет связываться преимущественно с метгемоглобином, т.е. накапливаться в крови.