Дисциплина Медицинская биохимия. Принципы измерительных технологий в биохимии. Патохимия, диагностика. Биохимия злокачественного роста». Часть 3

    Половые гормоны синтезируются в основном в половых железах женщин (яичники) и мужчин (семенники). Небольшое количество половых гормонов образуется, кроме того, в плаценте, в корковом веществе надпочечников и в некоторых других тканях. Следует отметить, что в мужских половых железах образуется некоторое количество женских половых гормонов и, наоборот, в яичниках синтезируется некоторое количество мужских половых гормонов.

     Основным местом синтеза женских половых гормонов являются яичники и жёлтое тело. Кроме того женские половые гормоны также образуются в надпочечниках, в семенниках и в плаценте. 

     Впервые женские половые гормоны были обнаружены и выделены в период с 1919 г. по 1929 г. в трёх разных лабораториях: Э.А. Дойзи (Edward Adelbert Doisy, 1893-1986, биохимик, США); А.Ф.И. Бутенандт (Adolf Frederick Johann Butenandt, 1903-1995, биохимик и физиолог, Германия); Г.Ф. Мерриан (Guy Frederic Marrian, 1904-1981, биохимик, Великобритания). 

     В настоящее время женские половые гормоны разделяют на две группы. Каждая из них характеризуется особыми химическими структурой и функцией. Это эстрогены и прогестины (синоним: гестагены). Греч.: οίστρος - сильное сексуальное желание, эротическая страсть;  +  γενος - род, пол. 1930, лат.: pro- пред-;  +  gesto - быть беременной, 1615. Наиболее активными представителями этих групп являются: для эстрогенов - эстрадиол (17β-эстрадиол, Е2) и для прогестинов - прогестерон. 

     Наиболее активный эстроген - эстрадиол, синтезируется главным образом в фолликулах яичников. Два других эстрогена (эстрон, эстриол) являются производными эстрадиола и синтезируются кроме того в надпочечниках и в плаценте. Все эстрогены состоят из 18 атомов углерода. 

     Секреция яичником эстрогенов и прогестерона имеет циклический характер, зависящий от фазы полового цикла. В начальной фазе полового цикла синтезируются в основном эстрогены, а в заключительной фазе - преимущественно прогестерон. 

     Предшественником этих гормонов, как и других стероидных гормонов организма, является холестерол. Синтез эстрогенов представляет собой последовательные реакции гидроксилирования холестерола, его окисления и отщепления боковой цепи с образованием прегненолона. Завершается синтез эстрогенов уникальной реакцией ароматизации первого кольца, катализируемой ферментным комплексом микросом - ароматазой. Предполагают, что процесс ароматизации включает минимум три оксидазные реакции. 

     Скорость секреции и выведения образующихся в яичниках стероидов резко меняется в различные фазы менструального цикла. Стероиды яичников не накапливаются в секреторных клетках, а выводятся по мере синтеза. Эстрогены и прогестины, подобно другим стероидам, связываются в различной степени с транспортными белками плазмы. Аналогично другим стероидам, активностью обладает только свободная форма гормона. Связывающие белки обеспечивают определенный резерв гормона в крови и выполняют функцию буферов, сглаживающих возможные резкие изменения концентрации гормонов в плазме. Скорость метаболического клиренса этих гормонов находится в обратной зависимости от их сродства к связывающим белкам. 

     Во время беременности в женском организме функционирует еще один эндокринный орган, продуцирующий эстрогены и прогестерон,- плацента. Установлено, что одна плацента не может синтезировать стероидные гормоны. Эндокринным органом является комплекс плаценты и плода - фетоплацентарный комплекс (лат.: foetus - плод). Особенность синтеза эстрогенов заключается также в том, что исходный материал - холестерол - поставляется в плаценту организмом матери. В плаценте осуществляются последовательные превращения холестерина в прегненолон и прогестерон. Дальнейший синтез половых гормонов осуществляется только в тканях плода. 

     Ведущую роль в регуляции синтеза эстрогенов и прогестерона играют гонадотропные гормоны гипофиза (фоллитропин и лютропин). Эти гормоны опосредованно, через рецепторы клеток яичника и систему аденилатциклаза-цАМФ и, вероятнее всего, путем синтеза специфического белка, управляют синтезом эстрогенов и прогестерона. Основное назначение эстрогенов и прогестерона, синтез которых начинается после наступления половой зрелости, заключается в обеспечении репродуктивной функции организма женщины. В этот период они вызывают развитие вторичных половых признаков и создают оптимальные условия, обеспечивающие возможность оплодотворения яйцеклетки после овуляции. Прогестерон выполняет в организме ряд специфических функций. Он является средством управления подготовкой слизистой оболочки матки к успешной имплантации яйцеклетки в случае её оплодотворения. При наступлении беременности основное назначение прогестерона - сохранение беременности, торможение овуляции и стимуляция развития тканей молочной железы. Эстрогены оказывают анаболическое действие на организм, стимулируя синтез белка.

     Распад эстрогенов происходит в печени. Здесь эстрадиол и эстрон превращаются в эстриол. Эстрадиол, эстрон и эстриол служат субстратами действия печёночных ферментов. Ферменты присоединяют к ним глюкуронидную или сульфатную группу. Такие конъюгированные стероиды водорастворимы и не способны связываться с транспортными белками. Поэтому они легко выделяются с жёлчью, с фекалиями и в меньшей степени с мочой в виде эфиров серной или глюкуроновой кислоты. При этом эстриол выделяется преимущественно в виде глюкуронида, а эстрон - в виде эфира серной кислоты. 

     Прогестерон в печени быстро метаболизируется. Сначала он превращается в неактивный прегнандиол, который экскретируется с мочой в виде эфира глюкуроновой кислоты. 

     В медицинской практике широкое применение получили природные гормоны и синтетические препараты, обладающие эстрогенной активностью. Синтетические эстрогены, в отличие от натуральных, не разрушаются в пищеварительном тракте и не подвергаются в печени никаким превращениям. К синтетическим эстрогенам относятся диэтилстильбэстрол и синэстрол, являющиеся производными углеводорода стильбена. Оба этих препарата и ряд других производных стильбена нашли применение в онкологической практике: они тормозят рост опухоли предстательной железы. Синтетические стероиды также широко используются в качестве пероральных контрацептивов. 

     Женские половые гормоны - эстрогены являются средством управления созреванием женской системы репродукции и средством управления её функциями. В частности, женские половые гормоны являются средством упредительного управления (подготовкой) половых органов женщины (объект управления системы репродукции) к размножению и средством актуального управления размножением: (1) управление созреванием примордиальных зародышевых клеток; (2) управление развитием тканей, необходимых для имплантации бластоцисты; (3) управление процессом овуляции; (4) управление функциями плаценты, обеспечивающими поддержание нормальной беременности и (5) управление родами и лактацией. 

     Эстрогены стимулируют развитие тканей, участвующих в размножении. Как правило, под влиянием этих гормонов повышается скорость синтеза белка, рРНК, тРНК, мРНК и ДНК. Это приводит к увеличению размеров и числа клеток соответствующих тканей. Эстрогенная стимуляция обусловливает: 

     - пролиферацию и дифференцировку влагалищного эпителия, пролиферацию эндометрия, а также гипертрофию его желёз; 

     - появление собственной ритмической пейсмекерной подвижности миометрия; 

     - пролиферацию протоков грудных желёз. 

     Эстрадиол оказывает также ускоряющее анаболическое действие на кости и хрящи, способствуя таким образом росту тканей как матери, так и плода. Воздействуя на периферические кровеносные сосуды, эстрогены обычно вызывают их расширение. При этом ускоряется доставка питательных веществ, кислорода, удаление конечных продуктов метаболизма, а также оптимизируется теплообмен, специфичный процессам репродукции. 

     Для проявления активности прогестинов обычно требуется предшествующее или одновременное действие эстрогенов. Таким образом, гормоны двух этих классов часто функционируют синергично, хотя могут быть и антагонистами. Прогестины уменьшают стимулирующее действие эстрогенов на пролиферацию эпителия влагалища и способствуют переходу эпителия матки из пролиферативной фазы в секреторную (увеличение размеров и функции секреторных желёз и повышение содержания гликогена), подготавливая его к имплантации оплодотворенной яйцеклетки. Эти гормоны усиливают развитие ацинарной части грудных желёз после эстрогенной стимуляции развития протоков. Прогестины снижают периферический кровоток, уменьшая тем самым теплопотери. В результате в лютеиновой фазе менструального цикла, на которую приходится образование данного гормона, температура тела повышается. Такие температурные скачки, составляющие ~0,5°С, используются в качестве индикатора овуляции.