Медицинская биохимия (10 семестр)

Сигнальный путь Wnt — один из внутриклеточных сигнальных путей животных, регулирующий эмбриогенез, дифференцировку клеток и развитие злокачественных опухолей

Название Wnt — это комбинация Wg (англ. wingless) и Int[3] (произносится как уинт). Ген дрозофилы wingless первоначально был идентифицирован по рецессивной мутации, подавляющей у мушки развитие крыльев[4][5][6]. Гомологичный ген позвоночных Int вначале изучали в связи с присутствием в его локусе нескольких мест интеграции генома вируса рака молочных желез мыши[7]. Исследование функций этих двух генов привело к открытию целого класса лигандов, регулирующих эмбриональное развитие животных.

Wnt содержит разнообразное семейство секретируемых липид-модифицированных сигнальных гликопротеинов длиной 350-400 аминокислот [10]. Тип липидной модификации, которая происходит на этих белках, представляет собой пальмитоилирование цистеинов в консервативном образце 23-24 цистеиновых остатков [5]. Пальмитоилирование необходимо, поскольку оно инициирует нацеливание белка Wnt на плазматическую мембрану для секреции и позволяет белку Wnt связывать его рецептор из-за ковалентного присоединения жирных кислот. Белки Wnt также подвергаются гликозилированию, которое придает углевод, чтобы обеспечить надлежащую секрецию [11]. В сигнале Wnt эти белки действуют как лиганды для активации различных путей Wnt через паракрин и аутокринные пути. [2] [6] 

Эти белки очень консервативны по видам. [3] Их можно найти у мышей, людей, Xenopus, рыбок данио, дрозофилы и многих других. [12]

Канонический путь Wnt-сигнализации. «Рабочим телом» канонического пути является β-катенин: в неактивном состоянии его мало, а в активном — много, и он активирует транскрипцию в ядре. Неактивное состояние: в отсутствии взаимодействия между Wnt и рецептором LRP5/6 количество цитоплазматического β-катенина малó за счет «деградационного комплекса», состоящего из белков APC, казеинкиназы и гликоген-синтезы-киназы GSK3, расположенных на «платформе» белка Аксин. С помощью этого комплекса цитоплазматический β-катенин фосфорилируется, а затем подвергается убиквитилированию белком β-TrCP, что приводит к его деградации с помощью протеасомы. Активированное состояние: Wnt-сигнал начинается с образования комплекса Wnt с LRP5/6 и рецептором Фрайззлед (Frizzled), что приводит к активации белка Dishevelled. Это ингибирует «деградационный комплекс» и «выключает» убиквитилирование β-катенина. В результате накапливающийся в цитоплазме свободный β-катенин проникает в ядро и активирует транскрипцию с помощью транскрипционных факторов TCF/LEF и ряда других. Регуляция пути Wnt: с секретируемыми молекулами Wnt непосредственно связываются их антагонисты: Wnt-ингибирующий фактор (WIF) и Фрайззлед-узнающий белок 1 (sFRP). Кроме того, для предотвращения образования комплекса Фрайззлед—Wnt—LRP, c белками LRP5/LRP6 могут связаться DKKи склеростин. Белки Shisa, захватив рецептор Фрайззлед, мешают ему выйти на поверхность клетки. Если Wnt образует комплекс с LRP5/6 и Фрайззлед, сигнализация активируется. Белок R-spondin 2 (RSPO), стабилизируя рецепторы Фрайззлед и LRP5/6, повышает сигнализацию по пути Wnt. В эндоплазматическом ретикулуме для созревания LRP5/6 необходим сопровождающий белок MESD. Наглядную анимацию см.:[15]