Медицинская биохимия (10 семестр)

Агонисты Ppar γ

Pparγ, ядерный рецептор, относится к классу факторов транскрипции с характерным лиганд-связывающим доменом. Pparγ считается основным регулятором адипогенеза. 6 , 75. Лечение агонистами Pparγ может стимулировать образование бежевых адипоцитов. Однако его основной механизм остается неясным. 76 , 77, 78 Недавнее исследование показало, что агонисты Pparγ, особенно росиглитазон, могут индуцировать образование бежевого адипоцита путем стабилизации белка Prdm16. Индукция бежевого адипоцита росиглитазоном затупляется в клетках Prdm16-нокдауна, что еще раз указывает на роль Prdm16 в опосредованном росиглитазоном WAT-поджаривании. 16

Ретиноидный Х рецептор

Как один из вариантов регуляции соотношения белого и бурого жира предложен агонист ретиноидного Х рецептора (RXR) Bexarotene. Пока в опытах на мышах он 

был идентифицирован как лидер для превращения миобластов в коричневоподобные адипоциты. Бексаротин индуцирует коричневое перепрограммирование через RXR. PRDM16 требуется для трансформации в бурую жировую ткань, вызванной бексаротеном / RXR. Бексаротен при пероральном введении увеличивает массу и функцию БАТ у мышей. (BaomingNie,TaoNie, XiaoyanHui, et al. Brown Adipogenic Reprogramming Induced by a Small Molecule/ Cell Reports Volume 18, Issue 3, 17 January 2017, Pages 624-635).

Последние исследования также показали, что Prdm16 взаимодействует с несколькими регуляторами транскрипции, включая Pparγ, эухроматический гистон-лизин N- метилтрансфераза 1 (Ehmt1), CCAAT / энхансер-связывающий белок beta (Cebpβ) и Tle3,ф . Также был идентифицирован еще один транскрипционный регулятор Ucp1, Prdm4. Потеря Prdm4 может увеличить дифференциацию белого адипоцита, подавляя экспрессию термогенных генов в бежевых и коричневых адипоцитах. Мыши, у которых отсутствует Prdm4, показали повышенное увеличение веса и резистентность к инсулину на диете с высоким содержанием жиров. Таким образом, нацеливание путей увеличения экспрессии Prdm16 / Prdm4 может привести к новым терапевтическим средствам для ожирения и диабета.

Ингибиторы JAK

В недавнем исследовании Moisan et al. 79 скринированных индукторов малых молекул бежевого жира человека из белых адипоцитов и идентифицированных ингибиторов JAK-тофацитиниба и R406 в качестве ключевых молекул. Ингибиторы JAK могут снизить размер липидных капель, увеличить потребление кислорода в клетках и увеличить экспрессию Ucp1 в адипоцитах человека. Эти эффекты ингибитора JAK могут быть вызваны подавлением и активацией сигнальных путей интерферона и эжектора, соответственно. 79

Ингибитор Notch

Передача сигналов Notch является критическим путем в центральной нервной системе. Этот путь также играет важную роль в регулировании метаболизма. 80 , 81. Адипоцит-специфическая делеция notch1 или Rbpj (нижестоящий активатор сигнальной сигнализации) у мышей может вызывать бежевые адипоциты, что приводит к увеличению затрат энергии на все тело. Лечение ингибитором химической метки DAPT показало сходную регуляцию буроносных жировых генов, включая Ucp1, в культивируемых и первичных адипоцитах. Инъекция другого ингибитора выемки, DBZ, у мышей с дефицитом лептина приводила к уменьшению прироста массы тела и улучшению метаболических параметров. 82

салсалат

Salsalate является мощным противовоспалительным лекарственным средством, происходящим из салицилатов. Этот препарат традиционно используется для уменьшения боли и воспаления. Его действие можно объяснить уменьшением воспалительных химических сигналов, таких как TNF- и IL-6. 83 Благоприятные эффекты сальсалата при метаболических заболеваниях наблюдались у пациентов, получавших сальсалат. 84 , 85 , 86. Недавнее исследование показало, что мыши, обработанные сальсалатом, имеют повышенную активность БАТ и устойчивы к ожирению, вызванному диетой. Сальсалат также привел к уменьшению массы тела у предварительно укоренившихся тучных мышей, что также указывает на его терапевтический потенциал при ожирении.Механически сальсалат, по-видимому, модулирует активность PKA в коричневых адипоцитах. 14

агонисты β3-адренергических рецепторов

β3-адренергический рецептор (AR) играет критическую роль в активации BAT и WAT-коричневом через PKA-опосредованную сигнализацию. 87 , 88 Мышечные мыши с β-AR-анодом, подвергнутые воздействию холода, показали снижение экспрессии Ucp1 по сравнению с аналогами дикого типа. 89 Мыши с тройным нокаутом всех бета-рецепторов (β1, β2 и β3) более склонны к диетическим ожирениям и метаболическим заболеваниям из-за дефектов в термогенной активности. В соответствии с этим обнаружением было показано, что два хорошо известных агониста β3-AR, изопротеренола и CL316.243 приводят к заметному увеличению экспрессии Ucp1 на уровнях мРНК и белка как в коричневых, так и в белых адипоцитах. 91 , 92 Кроме того, было показано, что эти агонисты активируют BAT и индуцируют WAT-поджаривание у мышей. 46 , 93

BAY 41-8543 (растворимая гуанилциклаза)

Было показано, что циклический GMP связан с метаболическими процессами в BAT через его роль в регуляции активности митохондрий. 94 , 95 Циклические GMP-зависимые пути могут быть нацелены на новый терапевтический подход к лечению ожирения и метаболических заболеваний. Лечение с помощью BAY 41-8543 может поддерживать растворимую гуанилилциклазу, уменьшать массу жировых отложений и улучшать метаболизм глюкозы у мышей с ожирением, вызванных диетой. Соответственно, повышенные термогенные адипоциты и более высокие уровни затрат энергии наблюдаются у мышей, обработанных BAY 41-8543.Термогенная активность BAY 41-8543 опосредуется активацией поглощения липидов в BAT и повышенной дифференциацией коричневых адипоцитов. 96

Динитрофенол

Динитрофенол (DNP) представляет собой протонный ионофор, который позволяет протонам пересекать митохондриальные мембраны. 97 Этот процесс позволяет протонам просачиваться из митохондрий без сочетания протонного градиента с синтезом АТФ.Раньше DNP широко использовалась как диетическая помощь.Однако он был прекращен из-за многочисленных побочных эффектов, включая смерть у нескольких пациентов. 98 Острый контакт с ДНП увеличивает скорость метаболизма; это также вызывает тошноту, рвоту и головную боль. Кроме того, длительное лечение ДНП вызывает серьезные побочные эффекты, включая катаракту, поражения и сердечно-сосудистую недостаточность среди других. 98