Медицинская биохимия (10 семестр)

PR - доменный белок

В качестве "драйверов" производства бурой жироовй ткани было найдено несколько ключевых генов - мы говорим о людях. Коричневые жировые клетки появляются из взаимодействия двух белков, PRDM16 и CEBP-beta (6). Вместе эти белки формируют транскрипционный комплекс, и у этого комплекса есть возможность преобразовать клетки в клетки бурого жира. PR-содержащий белок 16 (Prdm16) впервые был идентифицирован как мощный регулятор транскрипции коричневого адипогенеза посредством модуляции жирового переключателя мышц-коричневый. ²⁶ Принудительная экспрессия Prdm16 в клетках-предшественниках белых адипоцитов может приводить к индукции генов, селективных по коричневому адипоциту, что приводит к более высоким уровням метаболизма. ^{25 , 26 , 33} 

Однако чтобы это сделать, белок PRDM16 должен вступить во взаимодействие с энзимным гистон-лизином под названием EHMT1.

EMHT1 необходим в определении "судьбы" коричневых жировых клеток. Изначально EHTM1 считался гистоновой метилтрансферазой, но у него есть и другие цели преобразования помимо гистонов. Функции EHTM1 - запустить комплекс белков PRDM16-C/EBP-b, и без этого двигателя клетки бурого жира не возникнут. Характеристики клеток бурого жира неизвестны.

Исследования мышей, в которых мышиный ген EHMT1 был специально удален из бурых клеток (если удалить этот ген из всего тела, наступит летальный исход), показали, что такие мыши набрали больше веса, чем нормальные, притом на абсолютно одинаковой диете. Еще эти мыши показали более высокий уровень сахара в крови, устойчивость к инсулину, увеличенное количество жира в печени - все характеристики диабета и метаболических нарушений.

Пациенты с синдромом Клифстра, у которых происходит микроделеция гена EHMT1 и это влияет на 20 других генов, наблюдается лишний вес в 40-50% случаев. Это первый пример того, что влияние на гены ведет к изменению количества бурого жира и ведет к ожирению.

Будущие исследования EHMT1 покажут, можно ли его искусственно активировать и увеличить производство бурого жира, чтобы изобрести новый способ лечения ожирения. Современная медицина и ее раздел о лечении ожирения ограничены подавлением аппетита или ограничением усвоения жиров, но незначительные результаты и побочные эффекты ведут к тому, что новый способ лечения ожирения просто необходим.

Одна из перспективных гипотез регуляции жировой ткани была предложена учеными Исследовательского института Скриппса (Scripps Research Institute, 2011). Они показали, что белок Tle3 - ключевой регулятор образования жировых клеток. Эта белковая молекула может стать мишенью более эффективных препаратов для лечения ожирения и возможно сахарного диабета. Фактически Tle3 выполняет двойную функцию: он является положительным регулятором для PPARγ и отрицательным для Wnt.

Жировые клетки адипоциты образуются из мезенхимальных стволовых клеток. Этот процесс регулируется несколькими молекулярными путями. Молекулярный путь, регулируемый белками семейства Wnt, блокирует дифференциацию адипоцитов. Избыточное количество липидов включает PPARγ и таким образом стимулирует образование жировых клеток. PPARγ включает синтез белка TLE3. Затем TLE3 образует комплекс с PPARγ и помогает ему активировать другие гены и молекулярные пути, необходимые для образования адипоцитов. Кроме того, TLE3 отключает сигнальный путь белков Wnt. Таким образом, белок TLE3 выполняет двойную функцию: он является положительным регулятором для PPARγ и отрицательным для Wnt. 

Класс появившихся в 90-х годах препаратов для лечения диабета, тиазолидиндионов, стимулирует активность PPARγ. Но эти препараты далеки от совершенства. Недавно продажа одного из них, розиглитазона (Avandia), была ограничена в США и запрещена в Европе в связи с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений. Считается, что побочные эффекты тиазолидиндионов связаны с активацией PPARγ не только в жировой, но и в других тканях.

Также был идентифицирован еще один транскрипционный регулятор Ucp1, Prdm4. Потеря Prdm4 может увеличить дифференциацию белого адипоцита, подавляя экспрессию термогенных генов в бежевых и коричневых адипоцитах. Мыши, у которых отсутствует Prdm4, показали повышенное увеличение веса и резистентность к инсулину на диете с высоким содержанием жиров. Таким образом, нацеливание путей увеличения экспрессии Prdm16 / Prdm4 может привести к новым терапевтическим средствам для ожирения и диабета

Можно заключить, что Prdm16 взаимодействует с несколькими регуляторами транскрипции, включая PPAR-γ, Ehmt1 (эухроматическая N-метилтрансфераза лизина гистонов 1), CCAAT / энхансер-связывающий белок beta (Cebpβ) и Tle3. 26 , 36 , 37 , 38 перспективные мишени для направленной дифференциации адипоцитов и одновременно контроля над ожирением.

В качестве связующего партнера Pparγ в коричневых адипоцитах идентифицировали активирующее действие активирующее пролифератором пероксисома-1α (Pgc-1α). 27 Pgc-1α играет решающую роль в опосредованном холодом WAT-обжаривании ниже по течению сигнальных путей β3-адренергического рецептора. Агонист β3-адренергических рецепторов или холодное воздействие могут активировать сигнализацию MAPK и цАМФ для модуляции активности и экспрессии Pgc-1α. Эктопическая экспрессия Pgc-1α в белых адипоцитах индуцирует серологическую генную программу с коричневым адипоцитом и увеличивает клеточное дыхание. 28 ^, 29 Механическое исследование показало, что Pgc-1α связывается с множественными факторами транскрипции, чтобы регулировать программы, специфичные для коричневого адипоцита. Взаимодействие Pgc-1α с Prdm16 и медиатором субъединицы 1 транскрипции РНК-полимеразы II (Med1) может увеличить экспрессию Ucp1. 39 ^, 40 Pgc-1α также связывается с регуляторным фактором 4 интерферона (Irf4) для контроля транскрипции мРНК Ucp1 . 41

Пробирка с корочкой Forkhead c2 (Foxc2) является хорошо известным транскрипционным фактором, который регулирует дифференцировку адипоцитов и метаболизм. 42 ^, 43 ^, 44 Трансгенные мыши Foxc2 увеличили образование бежевого жира и активность BAT, а затем увеличили скорость потребления кислорода и расход энергии. Активаторы, активированные Foxc2, опосредуются повышенным уровнем сигнала β-адренергического рецептора-PKA, что приводит к более высокой экспрессии Ucp1. 45

Простуда-индуцибельный белок пальца цинка 516 (Zfp516) был идентифицирован его взаимодействием с проксимальной областью промотора Ucp1. 46 ^, 47 Prdm16 и Zfp516 могут также индуцировать экспрессию Ucp1 и Pgc-1α. Нокаут Zfp516 вызвал эмбриональную летальность со значительным уменьшением массы НДТ. Напротив, специфическая для адипоцитов экспрессия Zfp516 может активировать термогенные адипоциты в хранилищах WAT и предотвращать ожирение, вызванное диетой, путем увеличения затрат энергии. 46

Источники:

 

1.
Fedorenko A., Lishko P.V., Kirichok Y. Mechanism of fatty-acid-dependent UCP1 uncoupling in brown fat mitochondria. Cell. 2012;151(2):400–13. [PMC free article] [PubMed]
2.
Cypess A.M., Lehman S., Williams G., Tal I., et al. Identification and importance of brown adipose tissue in adult humans. The New England journal of medicine. 2009;360(15):1509–17. [PMC free article] [PubMed]
3.
van Marken Lichtenbelt W.D., Vanhommerig J.W., Smulders N.M., Drossaerts J.M., et al. Cold-activated brown adipose tissue in healthy men. The New England journal of medicine. 2009;360(15):1500–8. [PubMed]
4.
Virtanen K.A., Lidell M.E., Orava J., Heglind M., et al. Functional brown adipose tissue in healthy adults. The New England journal of medicine. 2009;360(15):1518–25. [PubMed]
5.
Schulz T.J., Huang P., Huang T.L., Xue R., et al. Brown-fat paucity due to impaired BMP signalling induces compensatory browning of white fat. Nature. 2013;495(7441):379–83. [PMC free article] [PubMed]
6.
Kajimura S., Seale P., Kubota K., Lunsford E., Frangioni J.V., Gygi S.P., Spiegelman B.M. Initiation of myoblast to brown fat switch by a PRDM16-C/EBP-beta transcriptional complex. Nature. 2009;460(7259):1154–8. [PMC free article] [PubMed]
7.
Ohno H., Shinoda K., Ohyama K., Sharp L.Z., Kajimura S. EHMT1 controls brown adipose cell fate and thermogenesis through the PRDM16 complex. Nature. 2013;504(7478):163–7. [PMC free article] [PubMed]
8.
Willemsen, M.H., A.T. Vulto-van Silfhout, W.M. Nillesen, W.M. Wissink-Lindhout, et al., Update on Kleefstra Syndrome. Molecular syndromology, 2012. 2(3-5): p. 202-212. [PMC free article] [PubMed]
9.
Kleefstra T., van Zelst-Stams W.A., Nillesen W.M., Cormier-Daire V., et al. Further clinical and molecular delineation of the 9q subtelomeric deletion syndrome supports a major contribution of EHMT1 haploinsufficiency to the core phenotype. Journal of medical genetics. 2009;46(9):598–606. [PubMed]