Медицинская биохимия (10 семестр)

В основе развития подагры лежит уратный  дисметаболизм, приводящий  к  увеличению уровня мочевой кислоты в сыворотке крови - гиперурикемии  и отложению солей МК (уратов) в органах и тканях. 

Обязательным и наиболее важным фактором риска подагры является гиперурикемия. Концентрация мочевой кислоты в сыворотке зависит от пола и возраста, а у взрослых — от роста, веса, АД, функции почек и употребления спиртных напитков. У большинства детей она составляет 180 – 240 мкмоль/л (3 – 4 мг%). Верхняя граница нормальной концентрации мочевой кислоты в сыворотке у женщин детородного возраста и у взрослых мужчин составляет соответственно 360 и 416 мкмоль/л (6 и 7 мг%). В постменопаузе концентрация мочевой кислоты в сыворотке у женщин увеличивается и приближается к концентрации, характерной для мужчин.

Рисунок 2. Контрольные точки при прогрессировании от гиперурикемии к клиническим проявлениям подагры. Факторы, контролирующие осаждение кристаллов МГУ, не совсем понятны. Острая вспышка возникает из-за образования зрелого интерлейкина 1β после активации воспаления NLRP3, которое возникает после приема кристаллов моноцитами, которые у человека требуют второго сигнала через TLR. Разрешение вспышки включает NETs, ​​которые связывают кристаллы MSU (изображены желтым цветом). СЕТИ, вероятно, способствуют образованию тоф. Изображения, модифицированные Dalbeth et al., 9 и Czegley et al. 10 MSU = мононатриевый урат. LDL = липопротеин низкой плотности. ASC = ассоциированный с апоптозом speck-подобный белок, содержащий домен рекрутинга каспазы. MAPK = митоген-активированная протеинкиназа. NET = внеклеточная ловушка нейтрофила. TLR = толлиподобный рецептор.

Большая часть случаев ГУ,  наблюдающейся в общей врачебной практике, это первичная гиперурикемия, обусловленная генетическими дефектами и проявляющаяся клинически под действием  экзогенных факторов, связанных с образом жизни (высокая калорийность пищи в сочетании с низкой физической активностью, чрезмерное употребление продуктов, содержащих пуриновые основания, злоупотребление алкоголем, ожирение, бесконтрольный прием лекарственных средств- диуретиков и т.д.)                                        Вторичная гиперурикемия развивается на фоне приобретенных заболеваний (гематологические, эндокринные болезни, опухоли, «свинцовая», алкогольная интоксикации и т.п.). 

Гиперурикемия может возникать вследствие повышенной продукции (10%) и/или снижения почечной экскреции МК (90%).

Факторы риска

Подагра обладает высокой степенью коморбидности.  По данным  разных авторов у каждого больного подагрой в среднем  диагностируется до 5 различных сопутствующих заболеваний, прежде всего касающихся метаболических нарушений (артериальная гипертензия, сахарный диабет, абдоминально-висцеральное ожирение, дислипидемия). У пациентов подагрой и метаболическим синдромом формируется повышенная «жесткость» артерий, что способствует развитию и прогрессированию атеросклероза (тяжелые формы стенокардии, инфаркты, нарушения ритма).

Прогноз больных подагрой с метаболическим синдромом (инсулинорезистентностью) менее благоприятен: высокий риск развития сердечно–сосудистых катастроф, а также  ухудшение течения  собственно подагры (высокая степень гиперурикемии и склонность к хронизации суставного синдрома).

Одной гиперурикемии недостаточно для развития подагры. Так лишь около 10% людей гиперурикемией страдают подагрой.

Для развития подагры помимо ГУ важны факторы и процессы, ведущие к образованию и   отложению уратных кристаллов в тканях с последующим развитием  воспаления. К таким факторам относят недостаточную васкуляризацию тканей (сухожилия, хрящи, связки), высокую концентрацию уратов, локальную температуру (переохлаждение периферических суставов способствует образованию микротофусов), рН (при кислых значениях рН ураты кристаллизируются,  в щелочной среде растворимость МК повышается).

     Таким образом, в развитии подагры можно выделить 3 основные стадии: 

• гиперурикемию и накопление уратов в организме; 

• отложение уратов в тканях; 

• воспаление в ответ на микрокристаллические депозиты

Рис. Механизм гиперурикемии

Слева перепроизводство урата через путь деградации пуринов является незначительным фактором концентрации сывороточного урата. Элиминация урата является доминирующей причиной гиперурикемии у людей с подагрой. В центре основные компоненты почечной проксимальной трубочки урата транспортной части группируются в соответствии с их ролью в качестве реципиентов-переносчиков урата из отфильтрованной мочи или в качестве секреторных транспортеров. Справа, в кишечнике, варианты в ABCG2 со сниженным функциональным блоком экскреции и вносят вклад в недоэкспрессию.