Дисциплина Медицинская биохимия. Принципы измерительных технологий в биохимии. Патохимия, диагностика. Биохимия злокачественного роста». Часть 3

Тау-белки (или т-белки, после греческой буквы с таким названием) являются белками, которые стабилизируют микротрубочки. Они обильны в нейронах центральной нервной системы и менее распространены в других местах, но также присутствуют в низких концентрациях в астроцитах ЦНС и олигодендроцитах. Патологии и деменции нервной системы, такие как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона, связаны с тау-белками, которые стали дефектными и более не стабилизировали микротрубочки. 

Тау-белки являются продуктом альтернативного сплайсинга из одного гена, который у человека обозначается MAPT (связанный с микротрубочками белок tau) и расположен на хромосоме 17.

Тау-белки были идентифицированы в 1975 году как термостабильные белки, необходимые для сборки микротрубочек, и с тех пор они были охарактеризованы как внутренне неупорядоченные белки.

Функция

Tau белок - это высокорастворимый белок, связанный с микротрубочками (MAP). У людей эти белки встречаются в основном в нейронах по сравнению с не-нейронными клетками. Одной из основных функций тау является модуляция стабильности аксонных микротрубочек. Другие MAP-системы нервной системы могут выполнять аналогичные функции, как предполагают мышам-нокаутом тау, которые не проявляли аномалий развития мозга - возможно, из-за компенсации дефицита тау другими КАР. Тау отсутствует в дендритах и ​​активен преимущественно в дистальных частях аксонов, где он обеспечивает стабилизацию микротрубочек, но также и гибкость по мере необходимости. Это контрастирует с белками MAP6 (STOP) в проксимальных частях аксонов, которые, по существу, блокируют микротрубочки и MAP2, которые стабилизируют микротрубочки в дендритах. 

Tau белки взаимодействуют с тубулином, чтобы стабилизировать микротрубочки и продвигать сборку тубулина в микротрубочки. Тау имеет два способа контроля стабильности микротрубочек: изоформы и фосфорилирование.

Структура

В ткани мозга человека присутствуют шесть тау-изоформ, и они отличаются количеством связывающих доменов. Три изоформы имеют три связывающие домены, а остальные три имеют четыре связывающих домена. Связывающие домены расположены в карбокси-конце белка и положительно заряжены (позволяя ему связываться с отрицательно заряженной микротрубочкой). Изоформы с четырьмя связывающими доменами лучше стабилизируют микротрубочки, чем те, у которых три связывающих домена. Изоформы являются результатом альтернативного сплайсинга в экзонах 2, 3 и 10 гена тау.

Тау представляет собой фосфопротеин с 79 потенциальными сайтами фосфорилирования Serine (Ser) и Threonine (Thr) на самой длинной изоформы тау. Сообщается о фосфорилировании примерно на 30 из этих сайтов в нормальных тау-белках.

Фосфорилирование тау регулируется множеством киназ, включая PKN, серин / треонинкиназу. Когда PKN активируется, он фосфорилирует тау, что приводит к нарушению организации микротрубочек.

Фосфорилирование тау также регулируется с точки зрения развития. Например, фетальный тау более сильно фосфорилируется в эмбриональной ЦНС, чем взрослый тау. Степень фосфорилирования во всех шести изоформах уменьшается с возрастом вследствие активации фосфатаз. Подобно киназам, фосфатазы также играют определенную роль в регулировании фосфорилирования тау. Например, PP2A и PP2B присутствуют в мозговой ткани человека и обладают способностью к дефосфорилированию Ser396. Связывание этих фосфатаз с тау влияет на связь тау с МТ.

Генетика

У людей ген MAPT для кодирования белка тау расположен на хромосоме 17q21, содержащей 16 экзонов. Основной тау-белок в мозге человека кодируется 11 экзонами.  Экзоны 2, 3 и 10 альтернативно сплайсируются, позволяя использовать шесть комбинаций (2-3-10-, 2 + 3-10-, 2 + 3 + 10-, 2-3-10 +, 2 + 3-10 +, 2 + 3 + 10+). Таким образом, в мозге человека тау-белки представляют собой семейство из шести изоформ с диапазоном от 352-441 аминокислот. Они различаются либо нулевой, либо одной, либо двумя вставками из 29 аминокислот в N-концевой части (экзон 2 и 3) и тремя или четырьмя повторными областями в С-концевой части (экзон 10). Таким образом, самая длинная изоформа в ЦНС имеет четыре повтора (R1, R2, R3 и R4) и две вставки (всего 441 аминокислота), в то время как самая короткая изоформа имеет три повтора (R1, R3 и R4) и без вставок (352 амино кислоты). 

Ген MAPT имеет две гаплогруппы, H1 и H2, в которых ген появляется в инвертированных ориентациях. Гаплогруппа H2 распространена только в Европе и у людей с европейской родословной. Гаплогруппа H1, по-видимому, связана с повышенной вероятностью определенных деменций, таких как болезнь Альцгеймера. Наличие обеих гаплогрупп в Европе означает, что рекомбинация между перевернутыми гаплотипами может привести к отсутствию одной из действующих копий гена, что приводит к врожденным дефектам.

Клиническая значимость  

Гиперфосфорилирование тау-белка (включения тау, pTau) может привести к самосборке клубок парных спиральных нитей и прямых нитей, которые участвуют в патогенезе болезни Альцгеймера, лобно-височной деменции, и других тауопатий.

Все шесть изоформ тау присутствуют в часто гиперфосфорилированном состоянии в парных спиральных нитях из головного мозга болезни Альцгеймера. Сообщалось, что при других нейродегенеративных заболеваниях происходит осаждение агрегатов, обогащенных определенными изоформами тау. При неправильном образовании этот иначе очень растворимый белок может образовывать чрезвычайно нерастворимые агрегаты, которые способствуют возникновению ряда нейродегенеративных заболеваний.

Недавние исследования показывают, что тау может высвобождаться внеклеточно с помощью механизма экзосомы при болезни Альцгеймера.

Экспрессия гена тау в разных регионах мозга человека коррелирует в гендерных различиях в проявлениях и риске развития болезней.

Некоторые аспекты того, как развиваются болезни, также указывают на то, что он имеет некоторое сходство с прионными белками.

Таупатии 

относятся к классу нейродегенеративных заболеваний, связанных с патологической агрегацией белка тау в нейрофибриллярных или глиофибриллярных клубочках в мозге человека. Танглы (фибрилы) образованы гиперфосфорилированием связанного с микротрубочками белка, известного как тау, заставляя его агрегировать в нерастворимой форме. (Эти агрегации гиперфосфорилированного тау-белка также называются спаренными спиральными нитями). Точный механизм образования клубок еще не полностью понят. Первичные тауопатии, то есть условия, в которых преобладают нейрофибриллярные клубочки (NFT), включают:

Первичная связанная с возрастом тауопатия - преобладающее старческое слабоумие с NFT, сходное с АД, но без бляшек. 

Хроническая травматическая энцефалопатия, включая слабоумие. 

Прогрессивный супрануклеарный паралич. 

Кортикобазальная дегенерация 

Фронтотемпоральная деменция и паркинсонизм, связанные с хромосомой 17

Лицико-болезнь Бодига (комплекс Паркинсона-деменции Гуама)

Ганглиоглиома и ганглиоцитома 

Meningioangiomatosis

Постэнцефалитический паркинсонизм 

Подострый склерозирующий панэнцефалит 

Помимо энцефалопатии свинца, клубневого склероза, нейродегенерации, связанной с пантотенат-киназой, и липофусциноза. Нейрофибриллярные клубочки были впервые описаны Алоисом Альцгеймером у одного из его пациентов, страдающих Болезнь Альцгеймера (AD), которая считается вторичной тауопатией. AD также классифицируется как амилоидоз из-за наличия старческих бляшек. 

Степень участия NFT в AD определяется этапами Braak. Этапы I и II Braak используются, когда участие NFT ограничивается главным образом трансэнторинальной областью мозга, этапами III и IV, когда также участвуют лимбические области, такие как гиппокамп, и V и VI, когда происходит обширное неокортикальное вовлечение. 

При болезни Пика и кортикобазальной дегенерации тау-белки депонируются как тела включения в набухшие или «вспученные» нейроны.

Аргирофильная болезнь зерна (AGD), другой тип деменции отмечена обилием аргирофильных зерен и спиральных тел при микроскопическом исследовании ткани головного мозга. Некоторые считают, что это болезнь Альцгеймера. Он может сосуществовать с другими тауопатиями, такими как прогрессирующий супрануклеарный паралич и кортикобазальная дегенерация, а также болезнь Пика.

Болезнь Хантингтона (HD): нейродегенеративное заболевание, вызванное расширением триглицеридов CAG в гену Хантингтона, является самой недавно описанной тауопатией (Fernandez-Nogales et al., Nat Med 2014). Дж. Дж. Лукас и его коллеги демонстрируют, что в мозгах с HD уровни tau увеличиваются, а баланс 4R / 3R изменяется. Кроме того, исследование Лукаса показывает внутриядерные нерастворимые отложения тау; эти «стержни Лукаса» также были обнаружены в мозгах с болезнью Альцгеймера.

Тауопатии часто перекрываются синуклеинопатиями, возможно, из-за взаимодействия между белками синуклеина и тау

Тауопатии не-Альцгеймерного типа иногда группируются вместе как «комплекс Пика» из-за их связи с лобно-височной деменцией или лобно-височной лобальной дегенерацией.