Роль бета амилоида в болезни Альцгеймера
Болезнь Альцгеймера — это одно из наиболее распространённых нейродегенеративных заболеваний пожилого возраста. В настоящее время не существует лекарств, способных замедлить развитие болезни, как не существует и полного понимания причин болезни. В рамках наиболее распространённой амилоидной гипотезы считается, что важную роль в запуске необратимых изменений в мозге пациента играет пептид Aβ42. Эта форма способна образовывать олигомеры и нерастворимые скопления значительного числа монопептидов в структуре бета-складки, которые получили название амилоидных бляшек. В первоначальном варианте амилоидной гипотезы, предложенной в начале 1990-х годов Харди и Хиггинсом, предполагалось, что амилоидные бляшки вызывают патологические изменения в мозге больного, которые проявляются в образовании нейрофибриллярных клубков, нарушении синаптической передачи, гибели нейронов и возникающей вследствие этого деменции[8]. По современным представлениям, Aβ42 запускает сложный комплекс процессов на биохимическом и клеточном уровнях, которые в конечном счёте приводят к нейродегенеративным изменениям в мозге[9].
В 2015 году в исследованиях британских медиков было установлено, что существует опасность заражения бета-амилоидами ятрогенным путём, то есть в ходе таких медицинских процедур, как, например, хирургические операции или инъекции. При вскрытии в мозговой ткани пациентов, умерших от болезни Крейтцфельдта — Якоба, были найдены бета-амилоидные бляшки. Возраст и генетический портрет части этих пациентов исключал самопроизвольное развитие бета-амилоидных патологий, поэтому исследователи с большой степенью вероятности назвали причиной амилоидного заболевания инъекции гормона роста, получавшегося из гипофиза умерших людей. Эти инъекции проводились в основном для коррекции отставания в росте у детей в период с 1958 по 1985 годы, пока не была установлена опасность заражения прионными заболеваниями. Если опасность заражения болезнью Альцгеймера при медицинских процедурах будет признана существенной, это повлечёт за собой серьёзные и потенциально чрезвычайно дорогостоящие изменения в регламенте обеззараживания медицинских инструментов. Бета-амилоиды имеют тенденцию «прилипать» к металлическим инструментам, и их надёжная дезинфекция от прионов потребует гораздо более жёстких условий, чем от бактерий и вирусов[10].
Тау-гипотеза болезни Альцгеймера
В гипотезе тау говорится, что чрезмерное или аномальное фосфорилирование тау приводит к превращению нормального взрослого тау в PHF-тау (спаренная спиральная нить) и NFT (нейрофибриллярные клубочки). Тау-белок является высокорастворимым микротрубочковым белком (MAP) [10]. Через его изоформы и фосфорилирование тау-белок взаимодействует с тубулином для стабилизации сборки микротрубочек. Все шесть изоформ тау присутствуют в часто гиперфосфорилированном состоянии в парных спиральных нитях из AD.
Мутации, которые изменяют функцию и изоформное выражение тау, приводят к гиперфосфорилированию. Процесс агрегации тау в отсутствие мутаций неизвестен, но может быть результатом увеличения фосфорилирования, действия протеазы или воздействия полианионов, таких как гликозаминогликаны [6]. Гиперфосфорилированный тау разбирает микротрубочки и секвестры нормального тау, MAP 1 (связанный с микротрубочками белок 1), MAP 2 и убиквитин в клубок PHF. Эта нерастворимая структура повреждает цитоплазматические функции и препятствует переносу аксонов, что может привести к гибели клеток [32].
