Дисциплина Медицинская биохимия. Принципы измерительных технологий в биохимии. Патохимия, диагностика. Биохимия злокачественного роста». Часть 3

Сходство морфологических изменений при различных нейро-дегенеративных заболеваниях (НДЗ) отражает общие патогенетические или этиологические факторы, но, возможно, связано лишь с ограниченностью набора гистологических изменений в клетках нервной системы при различных патологических процессах. Значимость патоморфологического подхода к классификации нейродегенеративных заболеваний ограничена его посмертным характером. В связи с этим перспективными представляются поиски прижизненных маркеров тех или иных нозологических форм. Одно из направлений этих поисков связано с применением методов функциональной нейровизуализации (однофотонной эмиссионной компьютерной томографии, позитронно-эмиссионной томографии), другое — с поиском молекулярно-генетических маркеров

Интенсивные молекулярно-генетические исследования, ведущиеся в последние годы, позволяют надеяться на разработку молекулярно-генетической классификации экстрапирамидных заболеваний. Однако следует с сожалением отметить, что число заболеваний, выявление генетических маркеров которых доступно в широкой практике, в настьоящее время крайне ограничено. Важно подчеркнуть, что границы некоторых нозологических форм, даже имеющих патоморфологические (но не генетические!) маркеры, остаются условными. 

Например, современный уровень знаний не позволяет окончательно ответить на вопросы: 

•  является ли болезнь Паркинсона единой нозологической единицей или включает в себя несколько клинически схожих, но патогенетически отличных друг от друга болезней; 
  
•  является ли деменция с тельцами Леви самостоятельной нозологической единицей и каковы ее нозологические взаимоотношения с болезнью Паркинсона и болезнью Альцгеймера;  

Этиология и некоторые вопросы патогенеза НДЗ остаются неясными. В основе развития этих заболеваний лежит нарушение метаболизма и изменение конформации клеточных белков с их последующим накоплением и агрегацией в определенных группах нейронов. Эта особенность позволила отнести НДЗ к группе конформационных болезней. Известны два белка, изменяющих структуру при НДЗ: альфа-синуклеин и тау-протеин. В соответствии с этим все НДЗ делят на два подтипа: синуклеинопатии и таупатии. Альфа-синуклеин в норме присутствует в пресинаптических терминалях головного мозга. При НДЗ данный белок накапливается и формирует внутри глиальных клеток нитевидные структуры диаметром 20—40 нм. Тау-протеин представляет собой растворимый низкомолекулярный белок, играющий важную роль в процессе роста аксона и его функционировании. При НДЗ обнаруживаются его патологические формы, образующие нити, преобладающие в телах нейронов и аксонов. Причины агрегации данных белков могут как носить генетически детерминированный характер, так и быть связаны с каскадом патологических клеточных биохимических процессов: избыточного фосфорилирования, гликозилирования, активизации перекисного окисления липидов.

В настоящее время большинство исследователей придерживаются глутаматэргической теории нейродегенеративного процесса, предложенной в 90-е годы XX в. Согласно этой теории универсальным механизмом развития всех НДЗ является эксайтотоксичность, под которой понимают повреждение и гибель нейронов в результате избыточной активации постсинаптических NMDA (N-метил-D-аспартат) рецепторов. 

Другая гипотеза объясняет изменения конформации белков O-GlcN ацилированием. Протеостаз необходим в мозге млекопитающих, где постмитотические клетки должны функционировать в течение десятилетий для поддержания синаптических контактов и памяти. Мозг зависит от глюкозы и других метаболитов для правильной функции и избавлен от метаболического дефицита даже во время голодания. Модификация O-GlcNAc чрезвычайно распространена в мозге млекопитающих и связана с протеопатиями, включая нейродегенеративные заболевания, такие как болезни Альцгеймера, Паркинсона и Хантингтона. Модели C. elegans, Drosophila и мыши, содержащие аллели O-GlcNAc transferase и O-GlcNAcase-нокаут, помогли определить роль O-GlcNAc в развитии, а также возрастное нейродегенеративное заболевание. Эти ферменты добавляют и удаляют один моносахарид из белковых сериновых и треониновых остатков соответственно. Блокировка цикла O-GlcNAc вредит развитию мозга млекопитающих и препятствует нейрогенезу, нейронной миграции и протеостазу. Выводы в модельных системах C. elegans и Drosophila показывают, что динамический оборот O-GlcNAc имеет решающее значение для поддержания уровней ключевых регуляторов транскрипции, ответственных за нейроразвитие. Кроме того, пути аутофагии и протеасомальной деградации зависят от транскрипционной сети, которая также зависит от цикла O-GlcNAc. Как и система контроля качества в эндоплазматическом ретикулуме, который использует «таймер маннозы» для контроля сгибания белка, мы предлагаем, чтобы цитоплазматический протеостаз полагался на «таймер O-GlcNAc», чтобы помочь регулировать продолжительность жизни и судьбу ядерных и цитоплазматических белков. O-GlcNAc-зависимые изменения развития влияют на метаболизм и рост развивающегося мышиного эмбриона и сохраняются во взрослую жизнь. Мозговые селективные мышиные мышиные модели станут важным инструментом для понимания роли O-GlcNAc в физиологии мозга и его восприимчивости к нейродегенеративной патологии.

В развитии каждого конкретного НДЗ играют роль определенные триггеры, к числу которых относятся недостаточность убиквитин-протеасомной системы клетки, дефекты шаперонной защиты, оксидативный стресс, апоптоз и др. При НДЗ страдают преимущественно нейроны и глиальные клетки базальных ганглиев и стволовых структур, вырабатывающие ацетилхолин, дофамин, серотонин. Недостаточность отдельных нейромедиаторов определяет клиническую картину НДЗ.