Дисциплина Медицинская биохимия. Принципы измерительных технологий в биохимии. Патохимия, диагностика. Биохимия злокачественного роста». Часть 3

Вырождение аксонов и дендритов является распространенным и ранним патологическим признаком многих нейродегенеративных нарушений, и считается, что он регулируется механизмами, отличными от тех, которые определяют смерть тела клетки. Уникальные структуры аксонов и дендритов (коллективные нейриты) могут быть особенно уязвимы для накопления белковых агрегатов и поврежденных органелл. Autophagy - это катаболический механизм, в котором клетки очищают белковые агрегаты и поврежденные органеллы. Базальная аутофагия происходит непрерывно как функция домашнего хозяйства и может быть резко расширена в ответ на стресс или травму. Новые данные свидетельствуют о том, что недостаточная или чрезмерная аутофагия способствует нейритной дегенерации.

Биогенез, созревание и динамический перенос аутофагосом и аутолисосом у здоровых и дегенерирующих аксонов. (a) При нормальных условиях аутофагосомы могут возникать на дистальных концах здоровых аксонов, подкисляться (созревать) и инициировать ретроградный перенос вдоль аксонов в зависимости от микротрубочек и комплекса dynein / dynactin. Зрелые аутофагосомы (аутолисосомы) переключаются на двунаправленную подвижность и инициируют протеолитический клиренс аутофагиальных субстратов. (b) При некоторых обстоятельсвах аутофагосомы индуцируются в большом количестве. В результате аутофагосомы/автолисосомы накапливаются в аксональных набуханиях или везикулах, связанных с белковыми агрегатами и нарушенным цитоскелетом.

Autophagy - это система самообваривания клеток, которая отвечает за очистку лизосомы долгоживущими белками и поврежденными органеллами. Для эволюции аутофагосомы (аутофагических вакуолей), созревания, заражения и очистки необходим ряд эволюционно консервативных продуктов генов, известных как белки Atg. Несколько функционально отличных групп отвечают за выполнение аутофагии, в том числе киназный комплекс Ulk1-Atg13-FIP200, комплекс III класса PI3K, содержащий основные белки Vps34, p150 и Beclin 1, липидсвязывающие гомогены Atg18, мультипролинный трансмембранный белок Atg9 , систему сопряжения Atg12 и ubiquitin-подобную систему конъюгации LC3. Примеры вышеописанных сигнальных молекул, которые регулируют аутофагическую активность, включают мишень млекопитающих рапамицина (mTOR), Ser/Thr киназу, которая предотвращает индукцию аутофагии через инактивацию Ulk1 и активированную AMP протеинкиназу (AMPK), кинетику, чувствительную к энергии, которая способствует аутофагии индуцируя активацию Ulk1. Фактически, фармакологическая индукция аутофагии может быть достигнута с использованием рапамицина, который ингибирует mTOR. Кроме того, комплекс III класса PI3K-Beclin 1 контролирует процесс зарождения фагофора, предшественника аутофагосомы. 3-метиладенин (3MA) или вортманнин, который ингибирует активность III класса PI3K, часто используется для блокирования аутофагии.

Новые данные демонстрируют критическую роль макроавтофагии (далее именуемой «аутофагия») в поддержании гомеостаза белка и органеллы в аксонах и защите аксонов. Дисфункциональная аутофагия наблюдалась при экспериментальной нейритной дегенерации как в первичных культурах нейронов, так и в моделях животных in vivo. Недостаточный аутофагический клиренс и, возможно, чрезмерная индукция аутофагии, характеризующаяся скоплением везикулярных отделений, связанных с аутофагами, также наблюдаются у дегенерирующих невритов образцов головного мозга у пациентов с несколькими нейродегенеративными заболеваниями, включая болезнь Альцгеймера (AD), болезнь Паркинсона (PD) и болезнь Хантингтона (HD). Растущее количество доказательств свидетельствует о незаменимой роли конститутивной аутофагии в предотвращении нейритной дегенерации, тогда как несбалансированная индукция аутофагии может способствовать нейритной дегенерации.

Связь аутофагии и разнообразных нейритических дегенеративных особенностей. Аутофагический процесс может быть задействован во множестве невритных дегенеративных признаков, включая терминальную дегенерацию (а), нейритическую ретракцию (а), синаптическую дисфункцию (б) и нейритическую опухоль (с). APP, белок-предшественник амилоида.

Предполагаемые молекулярные пути, связанные с аутофагиейной нейритной дегенерацией. Хотя основополагающий механизм связанной с аутофагией нейритной дегенерации все еще неуловим, несколько путей могут способствовать этому процессу: (i) Аутофагия действует как нижестоящая цель притока кальция после механического аксонного повреждения. Кальпаин может блокировать активацию аутофагии, опосредуя расщепление Atg5. (ii) MEK / ERK может действовать как сигналы восходящей линии аутофагической индукции. (iii) Несколько молекул, включая NIX, PINK1 и паркин, могут участвовать в митофагии. (iv) Аутофагия может также опосредовать клиренс расщепленной каспазы-3, отражающей перекрестный разговор между аутофагией и апоптозом при казни смерти. (v) Умеренная аутофагическая активация может способствовать выживанию нейритов, в то время как недостаточная или чрезмерно активная аутофагия приводит к нейритной дегенерации. ERK, внеклеточная сигнальная регулируемая протеинкиназа; LC3, связанная с микротрубочками белковая легкая цепь 3; MEK, митоген-активированная протеинкиназа / ERK-киназа; NIX, NIP3-подобный белок X; PINK1, фосфатаза и тензоин гомолог (PTEN) -индуцированная предполагаемая киназа 1.