Дисциплина Медицинская биохимия. Принципы измерительных технологий в биохимии. Патохимия, диагностика. Биохимия злокачественного роста». Часть 3

Открытие белка O-GlcNAcylation относится к 1980-м годам, в котором Torres and Hart et al. описал новую односвязную N-ацетилглюкозамин (GlcNAc) -пептидную связь на поверхности клеток моноцитов (Torres and Hart, 1984). Позднее исследования определили его как добавление GlcNAc через O-связь на сериновых и треониновых остатках целевых белков (Torres and Hart, 1984; Haltiwangeret al., 1990). В отличие от классического O- и N-связанного гликозилирования, которое главным образом встречается у эндоплазматического ретикулума и резидентных белков Гольджи, O-GlcNAcylation обнаруживается на белках во всех основных отделениях клетки, включая мембраны, цитоплазму, митохондрии и ядро ​​(Varki et al., 2009). O-GlcNAcylation часто упоминается как чувствительный к питательным веществам путь, и эта чувствительность к питательным веществам объясняется уровнями биосинтетического пути гексозамина (HBP). Приблизительно 2-5% всей глюкозы, входящей в клетку, направляется в HBP для генерации UDPGlcNAc (Marshall et al., 1991). Однако эта оценка основана на культивируемых адипоцитах; следовательно, относительный поток глюкозы в HBP в сильно метаболических тканях, таких как мозг, неизвестен. Глютамин-фруктозо-6-фосфат амидотрансфераза (GFAT), которая превращает фруктозо-6-фосфат в глюкозамин-6-фосфат, является ферментом, ограничивающим скорость (HBP). GFAT является обратной связью, подавленной UDP-GlcNAc, основным конечным продуктом HBP. O-GlcNAcylation многих белков, следовательно, зависит от изменений уровней UDPGlcNAc (Marshall et al., 1991). Клетки млекопитающих, подвергнутые различным клеточным стрессам, включая окислительный, осмотический и химический стресс, проявляют повышенное глобальное O-GlcNAcylation (Zachara et al., 2004). Таким образом, O-GlcNAcylation является уникальным механизмом метаболической сигнализации, позволяющим клеткам обнаруживать и реагировать на стресс и тем самым влиять на выживаемость клеток. Однако могут ли изменения в этой посттрансляционной модификации способствовать гибели клеток или выживанию клеток в значительной степени зависит от клеточного контекста. В этом обзоре мы суммируем механизмы и регуляцию цикла O-GlcNAc, а также то, что известно о его участии в нейродегенеративных заболеваниях

Несмотря на обилие посттрансляционной модификации, OGlcNAcylation регулируется согласованным действием только двух ферментов O-GlcNAc transferase (OGT) и O-GlcNAcase (OGA) (Kreppel and Hart, 1999) (фиг.1). OGT катализирует добавление N-ацетилглюкозамина к целевым белкам (Haltiwanger et al., 1990) и высококонсервативно от C. elegans к людям, включая растения (Kreppel et al., 1997; Lubas et al., 1997). Хотя мРНК OGT повсеместно экспрессируется во всех тканях, самые высокие уровни мРНК OGT обнаруживаются в поджелудочной железе с последующим мозгом по сравнению с другими органами (Kreppel et al., 1997; Lubas et al., 1997; Shafi et al., 2000). Активность цитозолей OGT в головном мозге в 10 раз выше по сравнению с мышцами, жировой тканью, сердцем и печенью (Okuyama and Marshall, 2003). Ген Ogt локализован в Xq13, и его делеция у мышей вызывает эмбриональную летальность (Shafi et al., 2000). Parkinsoniandystonia (DYT3) была отображена в Х-хромосомную область, которая включает локус Ogt (Nemeth et al., 1999). Недавно сообщалось о редком типе гликозилирования, которое включает модификацию OGlcNAc внеклеточных белков, содержащих сложенные EGF-подобные домены, такие как Notch-рецепторы (Matsuura et al., 2008). Эта модификация O-GlcNAc катализируется отдельной изоформой OGT, эндоплазматической ретикулумом-резидентной O-GlcNAc-трансферазой, EOGT (Sakaidani et al., 2012).