Нейрохимические аспекты ментальных проблем и перспективные биомаркеры психических растройств

9. Протеопатии

9.3. TAR ДНК-связывающий белок 43 (TDP-43)

TDP-43 является транскрипционным репрессором, который связывается с хромосомно интегрированной ДНК TAR и подавляет транскрипцию ВИЧ-1. Кроме того, этот белок регулирует альтернативное сплайсинг гена CFTR. В частности, TDP-43 является связующим фактором, связывающимс с интрон8 / экзоном9 соединением гена CFTR и с областью интрона2 / экзона 3 гена apoA-II. Подобный псевдоген присутствует на хромосоме 20. 

Было показано, что TDP-43 связывает как ДНК, так и РНК и имеет множественные функции в транскрипционной репрессии, до-мРНК-сплайсинге и трансляционной регуляции. Недавняя работа характеризовала сайты связывания транскриптома, показывающие, что тысячи РНК связаны TDP-43 в нейронах.

TDP-43 первоначально был идентифицирован как транскрипционный репрессор, который связывается с хромосомно-интегрированной ДНК-реакцией (TAR) и подавляет транскрипцию ВИЧ-1. Сообщалось также, что он регулирует альтернативное сплайсинг гена CFTR и гена apoA-II.

В спинальных моторных нейронах TDP-43 также был показан у людей как низкомолекулярный нейрофиламент (hNFL), связывающий мРНК. [9] Он также показал, что фактор активности нейрональной активности у дендритов нейронов гиппокампа предполагает возможные роли в регуляции устойчивости мРНК, транспорта и локального трансляции в нейронах. 

Недавно было продемонстрировано, что ионы цинка способны индуцировать агрегацию эндогенных TDP-43 в клетках. Более того, цинк может связываться с связывающим доменом РНК TDP-43 и индуцировать образование амилоидоподобных агрегатов in vitro.

Клиническое значение

Гиперфосфорилированная, убиквитинированная и расщепленная форма TDP-43, известная как патологическая TDP43, является основным белком заболевания в ubiquitin-положительном, тау- и альфа-синуклеин-отрицательной лобно-мембранной деменции (FTLD-TDP, ранее называемом FTLD -U) и в амиотрофическом боковом склерозе (ALS). Повышенные уровни белка TDP-43 также были идентифицированы у людей с диагнозом хроническая травматическая энцефалопатия, состояние, которое часто имитирует ALS, и которое было связано с спортсменами, которые испытали множественные сотрясения мозга и другие виды травм головы. Аномалии TDP-43 также встречаются в важном подмножестве пациентов с болезнью Альцгеймера, что коррелирует с клиническими и невропатологическими признаками.
ВИЧ-1, возбудитель синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД), содержит геном РНК, который продуцирует хромосомно-интегрированную ДНК во время репликативного цикла. Активация экспрессии гена ВИЧ-1 трансактиватором «Tat» зависит от регуляционного элемента РНК (TAR), расположенного «вниз по течению» (то есть для последующего транскрибирования в более поздний момент времени) сайта инициации транскрипции. 
Мутации в гене TARDBP связаны с нейродегенеративными нарушениями, включая лобно-височно-лобовую дегенерацию и боковой амиотрофический склероз (ALS). В частности, мутанты TDP-43 M337V и Q331K изучаются для своих ролей в ALS. Цитоплазматическая патология TDP-43 является доминирующей гистопатологической особенностью многосистемной протеопатии. N-концевой домен, который в значительной степени способствует агрегации С-концевой области, имеет новую структуру с двумя отрицательно заряженными петлями.