Дисциплина Медицинская биохимия. Принципы измерительных технологий в биохимии. Патохимия, диагностика. Биохимия злокачественного роста». Часть 3

Инсулин секретируется β-клетками поджелудочной железы в ответ на уровень глюкозы и питательных веществ в плазме (аминокислота, свободная жирная кислота), а дополнительный сигнал, такой как метаболический фактор, нейротрансмиттер и гормон, модулирует секрецию инсулина [9 ] . Глюкоза является основным фактором, контролирующим функцию и выживание β-клеток. Глюкоза, поступающая в β-клетку через переносчики глюкозы, быстро фосфорилируется до глюкозо-6-фосфата глюкокиназой и подвергается окислению в митохондриях, что приводит к образованию аденозинтрифосфата (АТФ). Повышение соотношения АТФ/аденозиндифосфат в β-клетке приводит к последующему закрытию КАТФ-канала, что вызывает деполяризацию клеточной мембраны и делает возможным проникновение Ca ²⁺ через открытие потенциал-зависимых кальциевых каналов L-типа. Повышенный уровень внутриклеточного Ca²⁺ вызывают экзоцитоз секреторных гранул, содержащих инсулин/проинсулин, из β-клеток поджелудочной железы. Фармакологический период полураспада инсулина оценивается в пределах от 5 до 8 минут и в основном выводится инсулиназной активностью в печени, почках и некоторых других тканях [10 ] .

Глюкоза индуцирует секрецию инсулина (GSIS) двухфазным образом; за быстрым ранним пиком (1-я фаза) следует второй, более медленный и постепенно нарастающий пик (2-я фаза) [ 11 ]. Секреция инсулина первой фазы быстро стимулируется повышенным цитозольным Ca ²⁺ и в значительной степени обусловлена ​​экзоцитозом подготовленных (легко высвобождаемых) гранул инсулина. Вторая фаза секреции инсулина медленная, активируется продукцией цитозольного Ca ²⁺ , АТФ и циклического аденозинмонофосфата, а также за счет последующего поступления новых гранул инсулина для высвобождения. GSIS можно модулировать аминокислотами, свободными жирными кислотами и непищевыми стимуляторами секреции, такими как инкретиновые гормоны, факторы роста и нейротрансмиттеры.

Инсулин связывается с рецептором клетки-мишени, связанным с плазматической мембраной, и координирует интегративное анаболическое действие доступности питательных веществ [ 12] .]. Инсулиновый рецептор (ИР), тирозинкиназа, состоит из α- и β-цепей и также активируется инсулиноподобными факторами роста I и II, а также инсулином. Существует две изоформы IR, А и В, но изоформа В является основной изоформой и более специфична для инсулина. Изоформа В экспрессируется в печени, мышцах и жировой ткани, поэтому считается, что она опосредует большинство метаболических эффектов инсулина. Связывание этих эндогенных лигандов с α-цепью IR вызывает структурные изменения в β-цепи, вызывая аутофосфорилирование остатков тирозина. Эти изменения важны для нижестоящих событий, таких как рекрутирование субстратов IR адаптерных белков. После активации IR можно функционально разделить на митогенные и метаболические сигналы.

Роль инсулина в гомеостазе глюкозы представлена ​​прямым действием инсулина на скелетные мышцы, печень и белые адипоциты [ 12] .]. Эти ткани нуждаются в тканеспецифических сигнальных путях инсулина. В скелетных мышцах, представительной ткани, действующей на инсулин, инсулин способствует утилизации и хранению глюкозы за счет увеличения транспорта глюкозы и чистого синтеза гликогена. В печени инсулин активирует синтез гликогена, увеличивает экспрессию адипогенных генов и ингибирует глюконеогенез за счет снижения экспрессии глюконеогенных генов. В ткани белых адипоцитов инсулин ингибирует липолиз и увеличивает транспорт глюкозы и адипогенез. Хотя эффекты инсулина различаются от ткани к ткани, проксимальные компоненты, участвующие в передаче сигналов инсулина, очень похожи во всех инсулиночувствительных клетках. Более того, инсулин подавляет секрецию глюкагона α-клетками поджелудочной железы, что само по себе является мощным индуктором гипергликемии [ 13 ].

Известно, что секреция инсулина 1-й фазы GSIS играет ключевую роль в переходе от голодания к питанию посредством следующих функций: ингибирование продукции глюкозы в печени (HGP); ингибирование липолиза; подготовка клеток-мишеней к действию инсулина через эндотелиальный барьер [ 14 ]. Секреция инсулина 2-й фазы GSIS снижает HGP, как и в 1-й фазе, но в меньшей степени [ 15 ]. Что еще более важно, он увеличивает утилизацию глюкозы в периферических тканях [ 16 ]. Следовательно, хотя значение секреции инсулина 2-й фазы относительно недооценено по сравнению с 1-й фазой, она важна для поддержания гомеостаза глюкозы.