Дисциплина Экспериментальная патобиохимия клетки

Глутамат — наиболее распространенный возбуждающий нейротрансмиттер в нервной системе позвоночных. В химических синапсах глутамат запасается в пресинаптических пузырьках (везикулах). Нервный импульс запускает высвобождение глутамата из пресинаптического нейрона. На постсинаптическом нейроне глутамат связывается с постсинаптическими рецепторами, такими, как, например, NMDA-рецепторы, и активирует их. Благодаря участию последних в синаптической пластичности глутамат вовлечен в такие когнитивные функции, как обучение и память. Одна из форм синаптической пластичности, называемая долговременной потенциацией, имеет место в глутаматергических синапсах гиппокампа, неокортекса и в других частях головного мозга. Глутамат участвует не только в классическом проведении нервного импульса от нейрона к нейрону, но и в объемной нейротрансмиссии, когда сигнал передается в соседние синапсы путём суммации глутамата, высвобожденного в соседних синапсах (так называемая экстрасинаптическая или объемная нейротрансмиссия) В дополнение к этому, глутамат играет важную роль в регуляции конусов роста и синаптогенеза в процессе развития головного мозга, как это было описано Марком Мэтсоном.

Транспортёры глутамата обнаружены на нейрональных мембранах и мембранах нейроглии. Они быстро удаляют глутамат из внеклеточного пространства. При повреждении мозга или заболеваниях они могут работать в противоположном направлении, вследствие чего глутамат может накапливаться снаружи клетки. Этот процесс приводит к поступлению большого количества ионов кальция в клетку через каналы NMDA-рецепторов, что, в свою очередь, вызывает повреждение и даже гибель клетки — что получило название эксайтотоксичности. Механизмы клеточной смерти при этом включают:

Эксайтотоксичность, обусловленная повышенным высвобождением глутамата или его сниженным обратным захватом, возникает при ишемическом каскаде и ассоциирована с инсультом, а также наблюдается при таких заболеваниях, как боковой амиотрофический склероз, латиризм, аутизм, некоторые формы умственной отсталости, болезнь Альцгеймера. В противоположность этому, снижение высвобождения глутамата наблюдается при классической фенилкетонурии, приводящей к нарушению экспрессии глутаматных рецепторов[8] Глутаминовая кислота участвует в реализации эпилептического припадка. Микроинъекция глутаминовой кислоты в нейроны вызывает спонтанную деполяризацию, и этот паттерн напоминает пароксизмальную деполяризацию во время судорог. Эти изменения в эпилептическом очаге приводят к открытию вольтаж-зависимых кальциевых каналов, что снова стимулирует выброс глутамата и дальнейшую деполяризацию. Роли глутаматной системы в настоящее время отводится большое место в патогенезе таких психических расстройств, как шизофрения и депрессия. Одной из наиболее активно изучаемых теорий этиопатогенеза шизофрении в настоящее время является гипотеза NMDA-рецепторной гипофункции: при применении антагонистов NMDA-рецепторов, таких, как фенциклиин, у здоровых добровольцев в эксперименте появляются симптомы шизофрении. В связи с этим предполагается, что гипофункция NMDA-рецепторов является одной из причин нарушений в дофаминергической передаче у больных шизофренией. Были также получены данные о том, что поражение NMDA-рецепторов иммунно-воспалительным механизмом («антиNMDA-рецепторный энцефалит») имеет клинику острой шизофрении. В этиопатогенезе эндогенной депрессии, считается, играет роль избыточная глутаматергическая нейротрансмиссия, подтверждением чему является эффективность диссоциативного анестетика кетамина при однократном применении при резистентной к лечению депрессии в эксперименте