Дисциплина Экспериментальная патобиохимия клетки

История

Впервые простагландин был выделен в 1935 году шведским физиологом Ульфом фон Эйлером из семенной жидкости, поэтому термин «простагландин» происходит от латинского названия предстательной железы (лат. glandula prostatica). Позже оказалось, что простагландины синтезируются во многих тканях и органах. В 1971 году Джон Вейн обнаружил, что аспирин является ингибитором синтеза простагландинов. За исследование простагландинов он и шведские биохимики Суне Бергстрём и Бенгт Самуэльсон получили в 1982 Нобелевскую премию по физиологии и медицине.

Биохимия

Биосинтез[править | править вики-текст]

Синтез эйкозаноидов из арахидоновой кислоты.

Простагландины находятся практически во всех тканях и органах. Они являются аутокринными и паракринными липидными медиаторами, которые воздействуют на тромбоциты, эндотелий, матку, тучные клетки и другие клетки и органы. Простагландины синтезируются из незаменимых жирных кислот (НЖК).

Промежуточный продукт образуется под действием фосфолипазы A2, который затем преобразуется либо по циклооксигеназному, либо по липоксигеназному пути. Циклооксигеназный путь синтезирует тромбоксаны, простациклин и простагландины D, E и F. Липоксигеназный путь синтеза, который активен в лейкоцитах и макрофагах, образует лейкотриены.

Секреция из клетки

Ранее считалось, что после синтеза простагландины выходят из клетки за счёт пассивной диффузии, так как они обладают значительной липофильностью. Однако, позже был обнаружен белок-переносчик простагландина (PGT, SLCO2A1), который опосредует клеточный захват простагландинов. Секреция же осуществляется другими белками: multidrug resistance protein 4 (MRP4, ABCC4) из семейства ATP-binding cassette transporter и, возможно, другими переносчиками, которые пока неизвестны.

Циклооксигеназы

Синтез простагландинов осуществляется в два этапа: окисление под действием циклоксигеназы и конечной простагландинсинтазы. Существует два типа циклооксигеназ: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Считается, что ЦОГ-1 определяет базальный уровень простагландинов, а ЦОГ-2 запускает синтез простагландинов при стимуляции (например, при воспалении).

Простагландин E-синтаза

Простагландин E₂ (ПГE₂) образуется простагландин E-синтазой из простагландина H₂ (ПГH₂). Обнаружено несколько простагландин E-синтаз. Считается, что микросомальная простагландин E-синтаза-1 является ключевой формой фермента, синтезирующего ПГE₂.

Сравнение различных типов простагландинов простациклина, простагландина E₂ (динопростон) и простагландина F_2α.

Full name	shortened name	activating prostanoids	classification[5]	G protein linkage[2]	pathways[2]
Prostaglandin DP1 receptor	DP1	PGD2>>PGE2>PGF2α>PGI2=TXA2[6]	relaxant	Gs alpha subunit	activates AC, increases cAMP, raises Ca2+
Prostaglandin DP2 receptor	DP2	PGD2>>PGF2α=PGE2>PGI2=TXA2[7]	?	Gi alpha subunit	inhibits AC to depress cAMP levels
Prostaglandin EP1 receptor	EP1	PGE2>PGF2α=PGI2>PGD2=TXA2[8]	contractile	Gq alpha subunit	stimulates PLC, IP3, PKC, ERK, p38 Mpk, and CREB
Prostaglandin EP2 receptor	EP2	PGE2>PGF2α=PGI2>PGD2=TXA2[9]	relaxant	Gi alpha subunit	stimulates AC, raises cAMP, stimulates beta catenin and Glycogen synthase kinase 3
Prostaglandin EP3 receptor	EP3	PGE2>PGF2α,PGI2>PGD2=TXA2[10]	inhibitory	Gi & G12 subunit	inhibits AC, decreases cAMP, stimulates PLC & IP3, raises Ca2+
Prostaglandin EP4 receptor	EP4	PGE2>PGF2α=PGI2>PGD2=TXA2[11]	relaxant	Gs alpha subunit	stimulates AC, PKA, PI3K, AKT, ERK, p38 Mpk, & CREB; raises cAMP
Prostaglandin F2α receptor	FP	PGF2α>PGD2>PGE2>PGI2=TXA2[12]	contractile	Gq alpha subunit	stimulates PLC, IP3, & PKC; raises Ca2+
Prostacyclin I2 receptor	IP	PGI2>>PGD2=PGE2=PGF2α>TXA2[13]	relaxant	Gs alpha subunit	stimulates AC & PKA; raises cAMP
Thromboxane A2 receptor	TP	TXA=PGH2>>PGD2=PGE2=PGF2α=PGI2[14]	contractile	Gq alpha subunit	stimulates PLC & IP3; raises Ca2+

Схематическое представление наиболее важных механизмов передачи сигнала простагландинами (PG) в ноцицептивных сенсорных нейронах. 

Синие стрелки: активация мишени или стимуляция синтеза вещества; красные линии: ингибирование мишени (пунктирная линия указывает на вероятное тормозящее действие); пунктирная черная стрелка: расщепление вещества. Чтобы избежать путаницы, подтип (ы) простаноидных рецепторов не показаны. Также не показаны незначительные внешние K + токи в случае TRPV1, TRPM8, TRPA1, HCN2 и SAAC каналов. VGCC, потенциалзависимыми Са2 + каналы; ТТХ-R, тетродотоксин-устойчивые Na + каналы (NAV1 8, 9 NAV1..); HCN2, гиперполяризации активированный циклических нуклеотидов закрытого канала; SACC, стретч-активированный катионом канал; CAKC, кальций-активируемых K + каналов; TREK, механочувствительных K + канал; VGKC, K + каналы напряжения закрытого; ER, эндоплазматической сети; IP3R, IP3-рецептор. Для других сокращений см текст. AKAP показан только тогда, когда его участие было выявлено непосредственно

Предположительные механизмы передачи сигналов брадикинина и простагландинов в периферических окончаний ноцицептивных сенсорных нейронов, основанные на исследованиях, использующих запись одноволоконного, высвобождение нейропептидов или поведенческие тесты, отражающие активность периферических ноцицепторов. Синяя стрелка: активация мишени или стимуляции синтеза вещества; красная линия: ингибирование мишени (пунктирная линия указывает на вероятное тормозящее действие); пунктирная черная стрелка: расщепление вещества. Не показаны незначительные внешние K + токи в случае TRPV1, TRPA1 и HCN2 каналов. VGCC, потенциалзависимыми Са2 + каналы; CACC, кальций-активируемых Cl- канал; HCN2, гиперполяризации активированный циклических нуклеотидов закрытого канала; TREK, механочувствительных K + канал. AKAP показан только тогда, когда его участие было непосредственно обнаружено.