Дисциплина Экспериментальная патобиохимия клетки
Клеточный цикл
5. Ингибиторы циклин-зависимой киназы
5.2. CDKN1A или P21
CDKN1A (англ. cyclin-dependent kinase inhibitor 1A, p21, Cip1) — внутриклеточный белок-ингибитор циклин-зависимой киназы 1A, играет критическую роль в клеточном ответе на повреждение ДНК. Уровень белка повышен в клетках, находящихся в стадии покоя, таких как дифференцированные клетки организма. Один из 9 известных белковых ингибиторов циклин-зависимой киназы.
p21 обеспечивает устойчивость гематопоэтических клеток к инфицированию ВИЧ за счёт связывания с вирусной интегразой, предотвращая таким образом встраивание провируса в хромосомный аппарат клетки.
Ген CDKN1A как правило не инактивируется полностью в злокачественных опухолях. Точная роль p21 в канцерогенезе до конца пока не установлена. Исследования показывают, что при некоторых типах опухолей потеря p21 является признаком плохих шансов на выживание. Однако известны ситуации, когда повышенная концентрация этого белка в клетках положительно коррелирует с агрессивностью опухоли и её способностью к метастазированию. Это особенно относится к тем случаям, когда p21 накапливается в цитоплазме, а не в ядре клетки
В природе регенеративные способности (восстановление тканей, органов и конечностей) наиболее выражены у амфибий, полипов, иглокожих, губок, гидр, дождевых червей, саламандр и нек. др., в то время как у млекопитающих они существенно ограничены.
В лаборатории молекулярного биолога Хэбер-Катц регенерацией у млекопитающих заинтересовались в 1996 году, когда во время изучения одного из аутоиммунных заболеваний зафиксировали у лабораторных мышей линииMurphy Roths Large (MRL) восстановление хрящевой ткани ушей после пожизненной маркировки (перфорации). У животных других линий такой регенерации не происходило. Ученые исследовали восстановленные участки и зафиксировали в них синтез ДНК, пролиферацию клеток и появление новых волосяных фолликулов.
На фото MRL линия мышей справа. Контрольная группа мышей слева. http://news.bbc.co.uk/hi/spanish/science/n
Последующие эксперименты на мышах MRL показали, что после нанесенных им повреждений в области сердечной мышцы и спинного мозга, эти ткани так же успешно регенеририруют без образования рубцов.
Чтобы с наибольшей вероятностью вычислить гены, ответственные за процессы регенерации у мышей MRL, было решено картировать их геном. Так же под прицел ученых попал феномен влияния изменений в ДНК на цикл деления клеток.
Исследования показали, что у животных MRL линии неактивен ген р21, играющий важную роль в регуляции клеточного деления и в торможении процесса деления клеток при повреждении ДНК.
В новой работе ученые показали, что мыши без гена p21 демонстрируют регенеративные характеристики, наблюдаемые у мышей MRL линии. У генноинженерных мышей фиксировалось быстрое деление клеток, восстанавливающее ткани и быстрый апоптоз - механизм клеточного самоуничтожения, включающийся, если ДНК повреждена. Сочетание этих процессов свойственно видам, обладающим регенеративными способностями. Ученые считают, что такое совокупное воздействие позволяет клеткам данных видов делиться быстро, не выходя из-под антиракового контроля.
Профессор Хебер-Катц о захватывающих перспективах исследования (газета Guardian): "Как тритон, потерявший конечность, эти мыши могут заменить отсутствующие или поврежденные ткани здоровыми, без единого следа шрамов. Мы только начинаем осознавать последствия этих открытий, но возможно, когда-нибудь мы сможем ускорять выздоровление человека, временно отключая ген p21».
"Мы полагаем, что отключение гена p21 приводит к быстрой регенерации у млекопитающих. Подобная структура ДНК присутствует у всех видов животных, способных восстанавливать части тела. Так что если нам удастся проверить нашу теорию на людях и разработать способ временного "отключения" этого гена, вполне вероятно, что медики смогут "выращивать" утраченные конечности пациентов".
Эллен Хэбер-Катц – профессор молекулярной и клеточной онкологии Университета Вистара (США)
heberkatz@wistar.org.
Страница: www.wistar.org/research_facilities/heber
Ссылки: статья Lack of p21 expression links cell cycle control and appendage regeneration in mice/ Proceedings of the National Academy of Sciences.
В научной публикации, опубликованной в Трудах Национальной академии наук, коллектив Эллен Хэбер-Катц предоставляет веские доказательства, что тканевая регенерация связана с контролем клеточного деления.