Дисциплина Экспериментальная патобиохимия клетки

Еще одним сигнальным путем, который изменяется в раковых клетках, является p21-активированная киназа (PAK). Этот сигнальный путь связан с регулированием таких клеточных процессов как включая активность факторов роста и стероидных рецепторов, реорганизации цитоскелета, опухолевой трансформации и выживаемости клеток (Eswaran J, Li DQ, Shah A, Kumar R. 2012. Molecular pathways: targeting p21-activated kinase 1 signaling in cancer: opportunities, challenges, and limitations. Clinical Cancer Research. 18:3743-3749).

Схематическое изображение, показывающее несколько сигнальных путей, приводящих к активации РАК1 через G-белки и тирозин-киназы-зависимых и -независимые механизмы. Наиболее хорошо изученным путь для активации PAK1 является при участии Rho GTPases, RAC1 и цикла клеточного деления 42 (CDC42). Рецепторные тирозинкиназы (через рецептор фактора роста-связанного белка 2 (Grb2) и NCK), тирозинкиназы без рецепторов, такие как ЕТК, липиды, интегринами и вверх по течению серин/треонин киназ, таких как фосфатидилинозитол 3-киназы (PI3K) и пируват-дегидрогеназы киназы изофермента 1 (PDK1) также может активировать PAK1. Активация PAK1 также происходит Повсеместно взаимодействия партнеров, которые выпускают автоматическое торможение путем связывания с PAK1. Активированный PAK1 в свою очередь, инициирует каскад путей, которые достигают высшей точки в клеточном ответе. Как следствие выше функциональной активности Paks в опухолях, либо в силу повышенной экспрессии или активности, клетки приобретают определенное преимущество и показать характеристики, которые связаны с малигнизацией

PAK1 активируется внешними стимулами, обнаруженных активирующих белков в плазматической мембране, ведущей к каскаду, что приводит к фосфорилированию РАК1, который переходит из неактивного состояния в активное конформации. В основе активации PAK1 в раковых клетках лежит не мутация. Она действует как онкоген. Это может произойти в результате увеличения числа копий гена, ингибирование его негативных регуляторов (p53) или гиперактивации ГТФаз включая Rac и Cdc42.

PAK1 увеличивает тирозинкиназную активность после того, как на плазматической мембране формируются комплексы молекул с помощью адаптерного белка NCK при действии факторов роста. Таким образом, он является важным компонентом для онкогенеза, который регулируется передачей сигналов от факторов роста, и он участвует в процессах клеточного роста, пролиферации и дифференцировки,  Срыв PAK1 опосредованной передаче сигналов фактора роста является общей характеристикой раковых клеток.

Цитоскелет также является важным участником клеточного цикла. PAK1 специфически влияет на клеточный цикл через фазу M. Исследование, выполненное в раковых клетках молочной железы показали, что сверхэкспресия PAK1 привела к формированию многочисленных полюсов веретена и к неправильному разделению хромосом, событие, известный как анеуплоидии, который показан на фиг

Хотя PAK1 участвует в нескольких длинных сигнальных каскадах для других клеточных процессов, сигнальный путь регулирующий клеточный цикл довольно короткий. PAK1 обычно локализуется на полюсах веретена в ядре в результате своей киназной активности , где он может или фосфорилировать резидентные полюсные молекулы Aurora A или Arpc1b по остаткам треонина в положении 21. Arpc1b также может быть фосфорилирован Aurora A, после того, как последний фосфорилируется РАК1. Aurora A киназа участвует в делении клеток и их генетического материала путем контроля сегрегации хроматид. Он функционирует во время профазы митоза и необходим для правильного функционирования центросом ( Keen N, Taylor S. 2004. Aurora-kinase inhibitors as anti-cancer agents. Nature Reviews Cancer. 4:927-936). Дефекты в его функции вызывают генетическую нестабильность и приводят к онкогенезу. Кроме того, PAK1 фосфорилирует кофактора B тубулина, белок, ответственный за дестабилизацию микротрубочек, которая важна для изменений цитоскелета, происходящих во время деления. Вовлечение и локализация РАК1 в ядре имеет важное значение для успешного завершения митоза, а также в пролиферации раковых клеток.

Значительные усилия были предприняты для разработки терапевтических агентов против раковых клеток сверхэкспрессирующих PAK1. Эндогенный терапевтический подход должен был бы увеличить экспрессию гена NF2 супрессорf опухолей, который ингибирует активацию РАК1 путем связывания с его p21-связывающим доменом. МикроРНК-7 может также ингибировать PAK1 путем связывания с его 3 'нетранслируемой области. CEP-1347 представляет собой низкомолекулярный ингибитор, который блокирует функцию PAK1 через прямое связывание. И, наконец, можно также использовать аллостерические ингибиторы, такие как IPA-3, так как они ковалентно связывают PAK1 регулирующий домен, блокируя его способность связывать и активировать Cdc42. Другие подходы, включая использование металлоорганических соединений проходят испытания.