Дисциплина Экспериментальная патобиохимия клетки

Члены этого семейства (p16INK4a, p15INK4b, p18INK4c, p19INK4d) являются ингибиторами CDK4 (отсюда их название - ингибиторы CDK4) и CDK6. Другое семейство CKI, белки CIP / KIP способны ингибировать все CDK. Усиленная экспрессия белков INK4 может привести к остановке G1, способствуя перераспределению белков Cip / Kip и блокируя активность циклина E-CDK2. Во время цикла в клетках происходит перераспределение белков Cip / Kip между CDK4 / 5 и CDK2 по мере того, как клетки проходят через G1. [1] Их функция, ингибирующая CDK4 / 6, состоит в том, чтобы блокировать прогрессирование клеточного цикла за пределами точки ограничения G1. [2] Кроме того, белки INK4 играют роль в клеточном старении, апоптозе и репарации ДНК. [3]

Белки INK4 являются опухолевыми супрессорами, а мутации потери функции приводят к канцерогенезу. [4]

Белки INK4 очень похожи по структуре и функциям, с аминокислотным сходством до 85%. [1] Они содержат несколько анкириновых повторов. [3]. 

Каждый повтор состоит из расширенной цепи, соединенной мотивом спиральная петля-спираль (HLH) со следующей расширенной цепью. Кристаллическая структура комплекса p19Ink4d-CDK6 была решена и предоставила ценные сведения о механизме ингибирования CDK белками чернил (рис. 11-4) .17 α-спирали и β-витки анкириновых повторов p19Ink4d образуют «шапку» над N-концевой домен CDK6 и вызывают его пространственное перемещение от С-конца. Это событие ингибирует продуктивное связывание АТФ, но не мешает образованию комплекса CDK-циклин. Как и ожидалось из их структуры, все четыре белка Ink проявляют сходную биохимическую активность по отношению к CDK4 и CDK6. Интересно, что короткий пептид, который был получен из одного из мотивов анкирина, обладал способностью связывать и ингибировать CDK4, подразумевая важность этих доменов в функциональности Ink4.

Несмотря на сходную биохимическую активность и сопоставимые третичные структуры белков Ink, их регуляция различна. P16Ink4a не экспрессируется в большинстве тканей. Скорее, он индуцируется в ответ на экспрессию онкогенных или трансформирующих белков и во время клеточного старения. Несколько онкогенов, а также опухолевых супрессоров регулируют экспрессию p16Ink4a. Например, избыточная экспрессия Ras увеличивает уровни p16Ink4a в первичных клетках грызунов. 19 Инактивация белка, чувствительного к ретинобластоме, Rb или опухолевого супрессора p53 также может стимулировать экспрессию p16Ink4a. 20 Напротив, экспрессия p15Ink4b регулируется факторами, ингибирующими рост ( Митогены), такие как TGF-β. По-видимому, только экспрессия p18Ink4c и p19Ink4d регулируется на различных фазах клеточного цикла, причем пик экспрессии наблюдается на S-фазе.21 Характер экспрессии белков Ink4 также дифференцированно регулируется во время развития.

Kim WY, Sharpless NE (October 2006). "The regulation of INK4/ARF in cancer and aging". Cell. 127 (2): 265–75. doi:10.1016/j.cell.2006.10.003. PMID 17055429.

 Ortega S, Malumbres M, Barbacid M (March 2002). "Cyclin D-dependent kinases, INK4 inhibitors and cancer". Biochimica et Biophysica Acta. 1602 (1): 73–87. doi:10.1016/S0304-419X(02)00037-9. PMID 11960696.

 Cánepa ET, Scassa ME, Ceruti JM, Marazita MC, Carcagno AL, Sirkin PF, Ogara MF (July 2007). "INK4 proteins, a family of mammalian CDK inhibitors with novel biological functions". IUBMB Life. 59 (7): 419–26. doi:10.1080/15216540701488358. PMID 17654117.

 Roussel MF (September 1999). "The INK4 family of cell cycle inhibitors in cancer". Oncogene. 18 (38): 5311–7. doi:10.1038/sj.onc.1202998. PMID 10498883