Дисциплина Экспериментальная патобиохимия клетки

Подходы к ограничению AGE лиганда RAGE сопровождались попытками блокировать сам RAGE, и они были протестированы in vitro и in vivo ; Кроме того, проводятся клинические испытания на людях. In vitro предварительная обработка стимулированных AGE эндотелиальных клеток антителами против RAGE или антиоксидантами блокировала клеточные пертурбации (Yan et al., 1994 ). Другой агент, блокирующий RAGE, в настоящее время проходит фазу III клинических испытаний при болезни Альцгеймера, представляет собой низкомолекулярный азелирагон, который ингибирует рецептор конечных продуктов гликирования через свой первый внеклеточный домен V-типа, который предотвращает взаимодействие лигандов RAGE с RAGE. Он биодоступен перорально (Sabbagh et al., 2011 ).

AGER ген может быть в качестве альтернативы сращены , чтобы привести к образованию нескольких изоформ RAGE (Йонекура и др. 2003 ; Калея и др. 2009 ). Усеченный на С-конце RAGE (известный как эндогенный секреторный RAGE (esRAGE) или RAGEv1, не содержит трансмембранного домена и секретируется. Также существуют другие формы растворимого RAGE, так как RAGE на поверхности клетки может протеолитически расщепляться с помощью MMP или ADAM10. , что приводит к высвобождению растворимого RAGE (sRAGE) (Hanford et al., 2004 ).

В моделях мышей обработка sRAGE подавляла ускорение и блокировала прогрессирование установленного атеросклероза у мышей с диабетом Apoe- null (Park et al., 1998 ; Bucciarelli et al., 2002 ). Различные исследования на людях пытались определить, связан ли уровень sRAGE или esRAGE в плазме с кардиометаболическими заболеваниями (Choi et al., 2009 ). Как правило, уровни sRAGE / esRAGE в плазме ниже у субъектов с этими нарушениями по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы. Таким образом, рекомбинантный sRAGE может быть полезным при старении артерий и метаболических заболеваниях.

Помимо нацеливания на RAGE и внеклеточные домены, возникли различные терапевтические возможности в отношении передачи сигналов RAGE посредством блокирования взаимодействия RAGE-DIAPH1. Маниграссо и его коллеги разработали высокопроизводительный анализ связывания RAGE tail-DIAPH1 и проверили библиотеку из> 58 000 низкомолекулярных соединений, чтобы определить молекулы, которые блокируют это взаимодействие. Была идентифицирована серия из 13 соединений, которые проявляли высокое сродство связывания с доменом ctRAGE. Исследования in vitro и in vivo показали, что эти соединения проявляют ингибирующее действие на передачу сигнала RAGE в SMC in vitro и in vivo на стимулированную лигандом RAGE экспрессию воспалительного гена в ткани печени и почек (Manigrasso et al., 2016). Следовательно, открытие того, что цитоплазматический домен RAGE связанного DIAPH1 может помочь в идентификации отдельного класса внутриклеточных антагонистов передачи сигналов RAGE